Fázisú klinikai vizsgálat, genetikailag módosított autológ T-sejtek felhasználásával kiméra antigénreceptor (CAR) expresszálására refrakter vagy kiújult CD19-pozitív B limfoid rosszindulatú daganatos betegek kezelésére (CARTHIAE-1)

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak relapszusban vagy refrakter ALL-ben, limfómában vagy CLL-ben kell részesülniük legalább két terápiás vonallal. A betegségnek vagy előrehaladottnak kell lennie az utolsó kezelési rend után, vagy azt kell mutatnia, hogy az utolsó kezelési sémával nem sikerült részleges vagy teljes remissziót elérni.

   Philadelphia-kromoszóma-pozitív akut limfoblasztos leukémiában (Ph+ALL) szenvedő alanyok alkalmasak arra, hogy előrehaladjanak, stabil a betegségük vagy kiújuljanak két terápiasor után, beleértve a tirozin-kináz-gátlókat (TKI-ket).

   A DLBCL-ben szenvedő alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük, SD-ben szenvedtek vagy kiújultak az antraciklint és anti-CD20 monoklonális antitestet tartalmazó kezdeti kezelési rendek után.

   A transzformált FL-ben, MZL-ben vagy CLL/SLL-ben szenvedő alanyoknak a DLBCL kezdeti kezelését követően előrehaladottnak kell lenniük, SD-ben kellett szenvedniük vagy kiújultak a transzformált betegségben.

   Azon alanyok, akiknél a terápia után ≥12 hónappal kiújultak, előrehaladott állapotban kellett volna az autológ transzplantációt követően, vagy nem voltak alkalmasak autológ transzplantációra.

2. 2. A beteg betegségének CD19-pozitívnak kell lennie, akár immunhisztokémiai, akár áramlási citometriai analízissel az utolsó elérhető biopszián.
3. Életkor 2-70 év.
4. Teljesítmény állapota: Felnőtt alanyok: ECOG ≤ 2 ≥ 16 éves betegeknél; 16 évesnél fiatalabb alanyok: lansky ≥ 50%

5. Normál szerv- és csontvelőműködés (támogató kezelés az intézményi előírások szerint megengedett, pl. filgrasztim, transzfúzió)

   • Összes Bilirubin ≤ 2; AST (SGOT) ≤ a normál felső határának 5-szöröse; ALT (SGTP) ≤ a normálérték felső határának 5-szöröse; szérum kreatinin ≤ 1,5; pulzoximetria >91% szobalevegőn; Nincs nehézlégzés vagy enyhe nehézlégzés (≤ 1. fokozat); Kényszerített kilégzési térfogat 1 s alatt (FEV1) ≥50%-a vagy szén-monoxid diffúziós teszt (DLCO) ≥50%-a az előrejelzett szintnek; A bal kamra ejekciós frakciója ≥ 45%, echokardiogrammal igazolva; Az alanyoknak a következő hematológiai funkció paraméterekkel kell rendelkezniük: Neutrophil > 1000/uL; Abszolút limfocitaszám > 100/ul; Thrombocytaszám ≥ 50 000/L A beteget nem szabad kizárni, ha a fenti paraméterek megváltoznak a gerincvelő-betegség beszűrődése miatt;

6. Előzetes terápia kimosása – Legalább 2 hétnek vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie minden korábbi szisztémás terápia óta abban az időben, amikor az alany leukaferézisét tervezik, kivéve a szisztémás gátló/stimuláló immunellenőrző pont terápiát, amelyhez szükséges. 5 felezési idő, Blinatumomab 4 hónappal a CAR-T infúzió előtt.
7. Reproduktív képességű nők esetében: a szűrés előtt legalább 1 hónapig használjon rendkívül hatékony fogamzásgátlót, és vállalja a módszer alkalmazását a vizsgálatban való részvétel során, valamint további 4 hónapig a CAR T-sejtek beadása után.
8. Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

1. Autológ transzplantáció a tervezett CAR-T sejt infúziót követő 6 héten belül;
2. Allogén őssejt-transzplantáció anamnézisében 4 hónappal a CAR T-sejt infúzió előtt.

3. immunszuppresszív terápia alkalmazása;

   • A betegeknek be kell fejezniük az immunszuppresszív kezelést; A szisztémás kortikoszteroid kezelést az infúzió után több mint 72 órával le kell állítani; A graft-versus-host betegség szisztémás gyógyszereinek szedését legalább 4 héttel az infúzió beadása előtt fel kell függeszteni;

4. A graft-versus-host betegség jelenléte ≥ 2;
5. CAR T-sejt kezelés e protokollon kívül;
6. Aktív központi idegrendszeri vagy meningeális érintettség daganat által. A kezeletlen agyi metasztázisokkal/CNS-betegséggel rendelkező alanyokat rossz prognózisuk miatt kizárják ebből a klinikai vizsgálatból, és mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Azoknak a betegeknek, akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri vagy agyhártyaérintettség szerepel, dokumentált remisszióban kell lennie a CSF-értékelés és kontrasztanyagos MRI képalkotás alapján legalább 90 nappal a regisztráció előtt.
7. Az anamnézisben szereplő aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanómás bőrrákot, in situ carcinomát (pl. méhnyak, hólyag, mell).
8. HIV fertőzés; HTLV
9. Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a tüdőrendellenességeket vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
10. A terhes vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a CAR-T sejtterápia teratogén vagy abortív hatások lehetőségével járhat.
11. Myelodysplasia vagy myelodysplasiára utaló citogenetikai rendellenesség bizonyítéka bármely csontvelő-biopszián a terápia megkezdése előtt
12. Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot. A hepatitis B core antitestre, hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) vagy hepatitis C antitestre pozitív betegeknek negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a felvétel előtt. (A PCR-pozitív betegeket kizárjuk.)
13. Súlyos és/vagy potenciálisan halálos egészségügyi állapotok
14. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős központi idegrendszeri patológia szerepel, mint például epilepszia, görcsrohamok, parézis, afázia, kontrollálatlan cerebrovaszkuláris betegség, súlyos agysérülés, demencia és Parkinson-kór.
15. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegségek (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus) immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségessége 6 hónapon belül.
16. Bármely gyógyszerrel vagy annak összetevőivel/szennyeződéseivel szembeni túlérzékenység, amelyet a vizsgálatban való részvétel során terveznek vagy valószínűsítenek, pl. a kötelező limfodepléciós protokoll részeként, infúzió előtti gyógyszeres kezelés, mentő gyógyszeres/mentő terápiák a kezeléssel összefüggő toxicitások esetén;