Uno studio clinico di fase I che utilizza cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere il recettore dell'antigene chimerico (CAR) per il trattamento di pazienti con neoplasie linfoidi B CD19 positive refrattarie o recidivanti (CARTHIAE-1)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere LLA recidivante o refrattaria, linfoma o CLL trattati con almeno due linee di terapia. La malattia deve essere progredita dopo l'ultimo regime o presentare un fallimento nel raggiungere una remissione parziale o completa con l'ultimo regime.

   Soggetti con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) con cromosoma Philadelphia positivo sono idonei se sono progrediti, hanno avuto una malattia stabile o hanno avuto una recidiva dopo due linee di terapia, compresi gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI).

   I soggetti con DLBCL devono aver avuto progressione, SD o recidiva dopo regimi di trattamento iniziali che includono un'antraciclina e un anticorpo monoclonale anti-CD20.

   I soggetti con FL, MZL o CLL/SLL trasformati devono essere progrediti, avere SD o recidivare con malattia trasformata dopo il trattamento iniziale per DLBCL.

   I soggetti con recidiva ≥12 mesi dopo la terapia dovrebbero essere progrediti dopo il trapianto autologo o non essere idonei al trapianto autologo.

2. 2. La malattia del paziente deve essere CD19 positiva, mediante immunoistochimica o analisi di citometria a flusso sull'ultima biopsia disponibile.
3. Età da 2 a 70 anni.
4. Performance status: Soggetti adulti: ECOG ≤ 2 per pazienti ≥ 16 anni; Soggetti < 16 anni di età: lansky ≥ 50%

5. Normale funzionamento degli organi e del midollo (il trattamento di supporto è consentito secondo gli standard istituzionali, ad esempio filgrastim, trasfusioni)

   • Bilirubina totale ≤ 2; AST (SGOT) ≤ 5 volte il limite superiore del normale; ALT (SGTP) ≤ 5 volte il limite superiore della norma; Creatinina sierica ≤ 1,5; Pulsossimetria >91% in aria ambiente; Nessuna dispnea o dispnea lieve (≤ Grado 1); Volume espiratorio forzato in 1 s (FEV1) ≥50% o test di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ≥50% del livello previsto; Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45% confermata dall'ecocardiogramma; I soggetti devono avere i seguenti parametri di funzionalità ematologica: Neutrofili > 1000/uL; Conta linfocitaria assoluta > 100/uL; Piastrine ≥ 50.000/L Il paziente non deve essere escluso se il cambiamento dei parametri di cui sopra è dovuto a infiltrazione della malattia del midollo spinale;

6. Wash-out precedente della terapia - Devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia il più breve, da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il soggetto è programmato per la leucaferesi, ad eccezione della terapia del punto di controllo immunitario inibitorio/stimolante sistemico, che richiede 5 emivite, Blinatumomab con 4 mesi prima dell'infusione di CAR-T.
7. Per le donne con potenziale riproduttivo: utilizzare un contraccettivo altamente efficace per almeno 1 mese prima dello screening e accettare di utilizzare un metodo durante la partecipazione allo studio e per altri 4 mesi dopo la fine della somministrazione di cellule T CAR.
8. I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Trapianto autologo entro 6 settimane dalla prevista infusione di cellule CAR-T;
2. Storia di trapianto di cellule staminali allogeniche 4 mesi prima dell'infusione di cellule CAR T.

3. Uso della terapia immunosoppressiva;

   • I pazienti devono aver completato la terapia immunosoppressiva; La terapia con corticosteroidi sistemici deve essere interrotta più di 72 ore dopo l'infusione; I farmaci sistemici per la malattia del trapianto contro l'ospite devono essere sospesi almeno 4 settimane prima dell'infusione;

4. Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite Grado ≥ 2;
5. Ricezione di un trattamento con cellule CAR T al di fuori di questo protocollo;
6. Sistema nervoso centrale attivo o coinvolgimento meningeo da parte del tumore. I soggetti con metastasi cerebrali/malattie del SNC non trattate saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. I pazienti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o meningeo devono essere in una remissione documentata mediante valutazione del liquido cerebrospinale e imaging MRI con mezzo di contrasto per almeno 90 giorni prima della registrazione.
7. Anamnesi di tumore maligno attivo diverso dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, seno).
8. infezione da HIV; HTLV
9. Soggetti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, anomalie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
10. Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la terapia con cellule CAR-T può essere associata al potenziale di effetti teratogeni o abortivi.
11. Evidenza di mielodisplasia o anomalia citogenetica indicativa di mielodisplasia su qualsiasi biopsia del midollo osseo prima dell'inizio della terapia
12. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. (I pazienti positivi alla PCR saranno esclusi.)
13. Condizioni mediche gravi e/o potenzialmente fatali
14. Pazienti con anamnesi di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, disturbi convulsivi, paresi, afasia, malattia cerebrovascolare incontrollata, gravi lesioni cerebrali, demenza e morbo di Parkinson.
15. Storia di malattia autoimmune (es. artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) con necessità di terapia immunosoppressiva entro 6 mesi.
16. Ipersensibilità nei confronti di qualsiasi farmaco o dei suoi ingredienti/impurità che è programmata o che potrebbe essere somministrata durante la partecipazione allo studio, ad es. come parte del protocollo obbligatorio di linfodeplezione, premedicazione per infusione, farmaci di salvataggio/terapie di salvataggio per tossicità correlate al trattamento;