Une étude du médicament Letermovir comme prévention de l'infection à cytomégalovirus après une greffe de cellules souches chez des patients pédiatriques
Prophylaxie par le letermovir du cytomégalovirus dans la transplantation de cellules hématopoïétiques pédiatriques
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIF PRINCIPAL:
I. Évaluer l'efficacité du letermovir par rapport à l'absence de prophylaxie dans la prévention des infections à cytomégalovirus (CMV) cliniquement significatives jusqu'à la semaine 14 (~ 100 jours) après la greffe chez les enfants et les adolescents recevant une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (allo-HCT).
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Évaluer l'efficacité du letermovir par rapport à l'absence de prophylaxie en fonction du délai d'apparition de toute ADNémie à CMV jusqu'à la semaine 14 (~ 100 jours) après la greffe.
II. Évaluer la survie sans CMV pendant 24 semaines après la greffe chez les patients pédiatriques qui reçoivent du letermovir par rapport à ceux qui n'en reçoivent pas.
OBJECTIFS EXPLORATOIRES :
I. Évaluer l'efficacité du letermovir en fonction du délai d'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative au cours des semaines 24 (~ 6 mois) et 48 (~ 1 an) après la greffe.
II. Évaluer la survie globale aux semaines 24 et 48 après la greffe chez les patients qui reçoivent du letermovir par rapport à ceux qui n'en reçoivent pas.
III. Comparer le délai de prise de greffe et décrire l'incidence cumulée de non-prise de greffe chez les patients qui reçoivent du letermovir et ceux qui n'en reçoivent pas.
IV. Examiner les taux de plusieurs événements indésirables cliniquement significatifs chez les patients exposés au letermovir par rapport à ceux qui ne le sont pas, y compris : la durée totale de la neutropénie jusqu'à la semaine 14 (~ 100 jours) après la greffe, l'incidence cumulée des lésions rénales aiguës et des maladies rénales chroniques de 52 semaines après la greffe, et le nombre total de jours d'hospitalisation en hospitalisation de 14 semaines (~ 100 jours) et 52 semaines après la greffe.
V. Décrire les schémas de résistance antivirale au début de l'ADNémie du CMV après allo-HCT.
VI. Comparer la reconstitution immunitaire et l'immunité spécifique au CMV chez les patients pédiatriques traités avec une prophylaxie au letermovir par rapport à l'absence de prophylaxie.
APERÇU : Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras.
BRAS A : Les patients reçoivent du letermovir par voie orale (PO) ou intraveineuse (IV) pendant 60 minutes une fois par jour (QD) à partir du jour +1 post-transplantation pendant 14 semaines. Les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang pour une analyse par réaction en chaîne par polymérase (PCR) du CMV chaque semaine pendant 14 semaines, toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 24, la semaine 32, la semaine 40 et la semaine 52.
BRAS B : les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang pour l'analyse par PCR du CMV chaque semaine pendant 14 semaines, toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 24, la semaine 32, la semaine 40 et la semaine 52.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- >= 2 ans et < 18 ans au moment de l'inscription
- Le poids doit être >= 18 kg. Pour les patients de < 12 ans et devant recevoir de la cyclosporine, le poids doit être >= 30 kg
- HCT allogénique planifié (greffe de moelle osseuse, de cellules souches du sang périphérique ou de sang de cordon)
- Le patient doit être séropositif pour le CMV (c'est-à-dire que le receveur de l'immunoglobuline G pour le CMV est positif)
Le patient n'est éligible à l'entrée que s'il est possible d'envoyer le test PCR CMV plasmatique et d'obtenir un résultat dans le délai prescrit par le protocole
- Rappel : Pour limiter la probabilité d'une PCR CMV plasmatique positive après l'inscription et avant le début de la période de traitement de l'étude, il est recommandé que l'inscription des patients se poursuive après que les patients aient commencé leur régime de préparation à la greffe.
Le patient doit avoir un statut de performance correspondant aux scores Lansky/Karnofsky > 50
- Remarque : Utilisez Lansky pour les patients = < 16 ans et Karnofsky pour les patients > 16 ans. Pour plus de références, voir les échelles d'état de performance sous les sections standard pour les protocoles parmi les documents de référence de protocole fournis sur le site Web des membres du Children's Oncology Group (COG) : https://members.childrensoncologygroup.org/prot/reference_materials.asp
- Débit de filtration glomérulaire estimé > 15 mL/min/1,73 m^2 et ne recevant pas de dialyse
Bilirubine totale = < 2,5 mg/dL et glutamate-pyruvate transaminase (SPGT) (alanine transaminase [ALT]) = < 10 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
- Remarque : Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT (ALT) a été fixée à la valeur de 45 U/L
Critère d'exclusion:
Incapacité attendue à tolérer la formulation orale (par exemple, incapable d'avaler des comprimés entiers) de letermovir
- Remarque : La détermination de la capacité à tolérer la formulation orale sera basée sur une auto-évaluation ou une évaluation du soignant ; les sujets éligibles et leur soignant verront une image grandeur nature d'un comprimé (ou d'un comprimé réel) et confirmeront leur capacité à avaler un comprimé entier afin de répondre à l'éligibilité à l'étude
- Hypersensibilité au letermovir ou à tout composant de la formulation
Antécédents de maladie des organes cibles à CMV dans les 6 mois (180 jours) avant l'inscription
- Remarque : Maladie des organes cibles à CMV basée sur les définitions proposées par Ljungman et al. et incluant une maladie prouvée, probable ou possible
- Réception d'un HCT allogénique antérieur dans l'année suivant l'inscription à l'étude
Administration prophylactique planifiée d'autres médicaments anti-CMV ou produits cellulaires pendant l'étude, y compris :
- Acyclovir à haute dose (défini comme des doses >= 1500 mg/m^2 IV ou >= 3200 mg par voie orale (patients >= 40 kg) ou >= 2400 mg/m^2 (patients < 40 kg) par jour)
- Valacyclovir à haute dose (défini comme des doses >= 3000 mg/jour chez les patients > 20 kg)
- Foscarnet
- Ganciclovir
- Valganciclovir
- Lymphocytes T cytotoxiques dirigés contre le CMV
Réception prévue des médicaments contre-indiqués suivants pendant la période de traitement de l'étude ; les médicaments contre-indiqués doivent être arrêtés au moins 14 jours avant le Jour +1
Médicaments contre-indiqués pour tous les patients :
- Pimozide
- Alcaloïdes de l'ergot
Médicaments contre-indiqués pour les patients devant recevoir de la cyclosporine :
- Bosentane
- Lovastatine
- Pitavastatine
- Rosuvastatine
- Simvastatine
- Patientes enceintes depuis que des toxicités fœtales et des effets tératogènes ont été notés dans certaines études de reproduction animale avec le letermovir. Un test de grossesse est requis pour les patientes en âge de procréer
- Les femmes allaitantes qui envisagent d'allaiter leurs bébés
Patientes sexuellement actives en âge de procréer qui n'ont pas accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée de leur traitement par le letermovir et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose de letermovir.
- Remarque : Aucune mesure de contraception n'est nécessaire spécifiquement pendant le traitement par le letermovir pour les participants masculins à l'essai qui ont une ou des partenaires féminines enceintes ou non enceintes susceptibles de procréer. Des mesures de contraception peuvent être nécessaires pour d'autres aspects de la procédure HCT.
- Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit
- Toutes les exigences institutionnelles, de la Food and Drug Administration (FDA) et du National Cancer Institute (NCI) pour les études sur l'homme doivent être respectées
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: ARM I (prophylaxie par le letermovir)
Les patients reçoivent du letermovir PO ou IV en 60 minutes QD à partir du jour +1 post-greffe pendant 14 semaines.
Les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang pour une analyse par PCR CMV chaque semaine pendant 14 semaines, toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 24, la semaine 32, la semaine 40 et la semaine 52.
|
Subir une collecte d'échantillons de sang
Autres noms:
Donné PO ou IV
Autres noms:
|
|
Comparateur actif: ARM II (Pas de prophylaxie)
Les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang pour une analyse par PCR CMV chaque semaine pendant 14 semaines, toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 24, la semaine 32, la semaine 40 et la semaine 52.
|
Subir une collecte d'échantillons de sang
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Incidence des infections à cytomégalovirus (CMV) cliniquement significatives
Délai: Jusqu'à la semaine 14 (~100 jours) après la greffe
|
Sera défini comme le premier de (1) l'initiation d'un traitement préemptif anti-CMV pour une ADNémie à CMV documentée ou (2) l'apparition d'une maladie des organes cibles à CMV.
Sera déterminé sur la base d'un examen central des données recueillies par les associés de recherche clinique (ARC) et soumises par les centres participants.
L'analyse des risques concurrents (stratifiés par le risque de CMV) à l'aide du test de Gray sera utilisée pour évaluer le temps écoulé entre la greffe et l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative entre les bras.
La statistique finale du test de Gray observée sera comparée à 1,6997 plutôt qu'à 1,65 pour tenir compte d'une analyse intermédiaire de l'efficacité.
Un modèle Fine et Gray, ajusté pour le risque de CMV de base, estimera le rapport de risque (HR) et la limite supérieure unilatérale de l'intervalle de confiance (IC) à 95 %.
|
Jusqu'à la semaine 14 (~100 jours) après la greffe
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Incidence de la première détection de l'ADNémie à CMV
Délai: Jusqu'à la semaine 14
|
Seront évalués à l'aide d'une analyse des risques concurrents (stratifiés par le risque CMV) à l'aide du test de Gray qui comparera le temps écoulé entre la greffe et la première détection de l'ADNémie CMV, définie comme tout CMV détectable par PCR plasmatique.
Un modèle Fine et Gray, ajusté pour le risque de CMV de base, estimera le HR et la limite supérieure unilatérale de l'IC à 97,5 %.
Le décès et la rechute survenant avant l'ADNémie à CMV seront considérés comme des événements concurrents.
|
Jusqu'à la semaine 14
|
|
Taux de survie sans CMV
Délai: De la date de la greffe à la date de l'ADNémie à CMV ou du décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à la semaine 24
|
Seront évalués à l'aide d'une analyse des risques concurrents (stratifiés par le risque de CMV) à l'aide du test de Gray comparera le taux de survie sans CMV à 24 semaines entre les bras de l'étude.
L'ADNémie à CMV et le décès seront considérés comme des événements d'intérêt.
Un modèle Fine et Gray, ajusté pour le risque de CMV de base, estimera le HR et l'IC à 97,5 % de la limite supérieure unilatérale.
|
De la date de la greffe à la date de l'ADNémie à CMV ou du décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à la semaine 24
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Taux d'infection à CMV cliniquement significative
Délai: Semaines 24, 48
|
Seront évalués à l'aide d'une analyse des risques concurrents (stratifiés par le risque de CMV) à l'aide du test de Gray qui comparera le temps écoulé entre la greffe et l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative entre les bras.
Un modèle Fine and Gray estimera le HR et la limite supérieure unilatérale de l'IC à 95 %.
Le décès et la rechute survenant avant l'infection par le CMV seront considérés comme des événements concurrents.
|
Semaines 24, 48
|
|
Survie globale (SG)
Délai: Semaines 24, 48
|
Sera évalué à l'aide d'une analyse de survie standard et un test de log-rank sera utilisé pour évaluer le temps écoulé entre la greffe et le décès entre les bras.
Un modèle de risque proportionnel de Cox estimera le HR et l'IC à 95 % bilatéral.
|
Semaines 24, 48
|
|
Incidence de la greffe de neutrophiles
Délai: Délai entre la greffe et la prise de greffe, évalué jusqu'à la semaine 52
|
Seront évalués à l'aide d'une analyse des risques concurrents à l'aide du test de Gray.
Un modèle Fine and Gray estimera le HR et l'IC à 95 % bilatéral.
|
Délai entre la greffe et la prise de greffe, évalué jusqu'à la semaine 52
|
|
Incidence de la neutropénie
Délai: Jusqu'à la semaine 14 (~ 100 jours) - post-greffe
|
La neutropénie sera définie comme un nombre absolu de neutrophiles < 500 cellules/uL.
La régression de Poisson sera utilisée pour comparer le nombre de semaines où la neutropénie a été détectée dans les deux bras de l'étude en tenant compte des semaines d'observation comme décalage.
|
Jusqu'à la semaine 14 (~ 100 jours) - post-greffe
|
|
Incidence des lésions rénales aiguës
Délai: Jusqu'à la semaine 48
|
L'insuffisance rénale aiguë sera définie comme une élévation de la créatinine de grade 3 ou plus en utilisant les définitions des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.
L'analyse des risques concurrents à l'aide du test de Gray comparera le temps entre la greffe et la lésion rénale aiguë entre les bras.
La mort sera considérée comme un événement concurrent.
Un modèle Fine and Gray estimera le HR et l'IC à 95 % bilatéral.
|
Jusqu'à la semaine 48
|
|
Incidence de la maladie rénale chronique
Délai: Jusqu'à la semaine 48
|
Le résultat de la maladie rénale chronique sera défini comme un grade 2 ou plus en utilisant les définitions CTCAE v5.
L'analyse des risques concurrents à l'aide du test de Gray comparera le temps écoulé entre la greffe et l'insuffisance rénale chronique entre les bras.
La mort sera considérée comme un événement concurrent.
Un modèle Fine and Gray estimera le HR et l'IC à 95 % bilatéral.
|
Jusqu'à la semaine 48
|
|
Nombre de jours d'hospitalisation
Délai: Jusqu'à la semaine 14, 1 an
|
Sera évalué à l'aide de la régression de Poisson tenant compte des jours d'observation comme décalage.
Les jours d'observation seront définis comme le nombre total de jours entre la date de la greffe et la première rechute, le décès ou la fin de la semaine 14 ou un an après la greffe pour les deux analyses respectives.
|
Jusqu'à la semaine 14, 1 an
|
|
Incidence de la résistance aux médicaments antiviraux
Délai: A la semaine 14
|
Seront évalués en quantifiant le nombre total d'isolats résistants, puis décriront l'incidence de la résistance aux médicaments antiviraux chez les patients qui développent une infection à CMV cliniquement significative sous letermovir et chez ceux qui ne reçoivent aucune prophylaxie.
Cette analyse sera limitée aux patients ayant une charge virale > 1000 UI/mL.
|
A la semaine 14
|
|
Numération médiane des lymphocytes CD4+ et CD8+
Délai: À 14, 24 et 48 semaines
|
Seront évalués par le nombre médian de lymphocytes CD4+ et CD8+ obtenus dans le cadre de la norme de soins séparément, entre les patients qui ont reçu du letermovir et ceux qui n'ont reçu aucune prophylaxie à l'aide du test U de Mann-Whitney.
|
À 14, 24 et 48 semaines
|
|
Mortalité toutes causes
Délai: Jusqu'à la semaine 48
|
Seront évalués à l'aide d'une analyse de survie standard de Kaplan Meier.
|
Jusqu'à la semaine 48
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Caitlin W Elgarten, Children's Oncology Group
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ACCL1932 (Autre identifiant: CTEP)
- UG1CA189955 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- U24CA196173 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- NCI-2022-10769 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- COG-ACCL1932 (Autre identifiant: DCP)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .