Un estudio del fármaco letermovir como prevención de la infección por citomegalovirus después del trasplante de células madre en pacientes pediátricos
Profilaxis con letermovir para citomegalovirus en el trasplante de células hematopoyéticas pediátricas
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVO PRIMARIO:
I. Evaluar la eficacia de letermovir en comparación con ninguna profilaxis en la prevención de la infección por citomegalovirus (CMV) clínicamente significativa hasta la semana 14 (~100 días) después del trasplante en niños y adolescentes que reciben trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-HCT).
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar la eficacia de letermovir en comparación con ninguna profilaxis evaluada por el tiempo hasta el inicio de cualquier DNAemia por CMV hasta la semana 14 (~100 días) después del trasplante.
II. Evaluar la supervivencia libre de CMV hasta las 24 semanas posteriores al trasplante en pacientes pediátricos que reciben letermovir en comparación con los que no lo reciben.
OBJETIVOS EXPLORATORIOS:
I. Evaluar la eficacia de letermovir evaluada por el tiempo hasta el inicio de la infección por CMV clínicamente significativa hasta las semanas 24 (~6 meses) y 48 (~1 año) posteriores al trasplante.
II. Evaluar la supervivencia global en las semanas 24 y 48 posteriores al trasplante en pacientes que reciben letermovir frente a los que no.
tercero Comparar el tiempo hasta el injerto y describir la incidencia acumulada de no injerto entre los pacientes que reciben letermovir y los que no.
IV. Examinar las tasas de varios eventos adversos clínicamente significativos entre los pacientes expuestos a letermovir en comparación con los que no incluyen: la duración total de la neutropenia hasta la semana 14 (~100 días) después del trasplante, la incidencia acumulada de lesión renal aguda y enfermedad renal crónica a las 52 semanas posteriores al trasplante, y el total de días de internación en el hospital a las 14 semanas (~100 días) y 52 semanas posteriores al trasplante.
V. Describir los patrones de resistencia antiviral al inicio de la DNAemia por CMV después del alo-HCT.
VI. Comparar la reconstitución inmune y la inmunidad específica contra CMV en pacientes pediátricos tratados con profilaxis con letermovir versus ninguna profilaxis.
ESQUEMA: Los pacientes se asignan al azar a 1 de 2 brazos.
BRAZO A: Los pacientes reciben letermovir por vía oral (PO) o por vía intravenosa (IV) durante 60 minutos una vez al día (QD) a partir del día +1 después del trasplante durante 14 semanas. Los pacientes se someten a una recolección de muestras de sangre para el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del CMV semanalmente durante 14 semanas, cada 2 semanas hasta la semana 24, la semana 32, la semana 40 y la semana 52.
BRAZO B: Los pacientes se someten a una recolección de muestras de sangre para el análisis de PCR de CMV semanalmente durante 14 semanas, cada 2 semanas hasta la semana 24, la semana 32, la semana 40 y la semana 52.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- >= 2 años y < 18 años en el momento de la inscripción
- El peso debe ser >= 18 kg. Para pacientes < 12 años de edad y que se espera que reciban ciclosporina, el peso debe ser >= 30 kg
- TCH alogénico planificado (trasplante de médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre de cordón umbilical)
- El paciente debe ser seropositivo para CMV (es decir, inmunoglobulina G positiva para CMV del receptor)
El paciente es elegible para ingresar solo si es factible que la prueba de PCR de CMV en plasma se envíe y resulte dentro del período de tiempo obligatorio del protocolo
- Recordatorio: para limitar la probabilidad de una PCR de CMV en plasma positiva después de la inscripción y antes del inicio del período de tratamiento del estudio, se recomienda que la inscripción de pacientes continúe después de que los pacientes comiencen su régimen de preparación para el trasplante.
El paciente debe tener un estado funcional correspondiente a puntuaciones de Lansky/Karnofsky > 50
- Nota: Use Lansky para pacientes = < 16 años y Karnofsky para pacientes > 16 años. Para obtener más información, consulte las puntuaciones de las escalas de estado funcional en las secciones estándar para protocolos entre los materiales de referencia de protocolos proporcionados en el sitio web para miembros del Children's Oncology Group (COG): https://members.childrensoncologygroup.org/prot/reference_materials.asp
- Tasa de filtración glomerular estimada > 15 ml/min/1,73 m^2 y no recibe diálisis
Bilirrubina total = < 2,5 mg/dL y glutamato-piruvato transaminasa sérica (SPGT) (alanina transaminasa [ALT]) = <10 x límite superior normal (LSN) para la edad
- Nota: A los efectos de este estudio, el ULN para SGPT (ALT) se ha establecido en el valor de 45 U/L
Criterio de exclusión:
Incapacidad prevista para tolerar la formulación oral (p. ej., incapacidad para tragar comprimidos enteros) de letermovir
- Nota: La determinación de la capacidad para tolerar la formulación oral se basará en una autoevaluación o una evaluación del cuidador; a los sujetos elegibles y a su cuidador se les mostrará una imagen de tamaño real de una tableta (o tableta real) y confirmarán la capacidad de tragar la tableta entera para cumplir con la elegibilidad del estudio
- Hipersensibilidad a letermovir o a cualquier componente de la formulación
Antecedentes de enfermedad de órganos diana por CMV dentro de los 6 meses (180 días) antes de la inscripción
- Nota: la enfermedad de órganos terminales por CMV se basa en las definiciones propuestas por Ljungman et al. e inclusive de enfermedad comprobada, probable o posible
- Recepción de HCT alogénico anterior dentro de un año de la inscripción en el estudio
Administración profiláctica planificada de otros medicamentos anti-CMV o productos celulares durante el estudio, incluidos:
- Alta dosis de aciclovir (definida como dosis >= 1500 mg/m^2 IV o >= 3200 mg oral (pacientes >= 40 kg) o >= 2400 mg/m^2 (pacientes < 40 kg) por día)
- Altas dosis de valaciclovir (definidas como dosis >= 3000 mg/día en pacientes > 20 kg)
- Foscarnet
- ganciclovir
- Valganciclovir
- Linfocitos T citotóxicos dirigidos por CMV
Recepción planificada de los siguientes medicamentos contraindicados durante el período de tratamiento del estudio; los medicamentos contraindicados deben suspenderse al menos 14 días antes del Día +1
Medicamentos contraindicados para todos los pacientes:
- pimozida
- Alcaloides del cornezuelo de centeno
Medicamentos contraindicados para pacientes que planean recibir ciclosporina:
- bosentán
- lovastatina
- pitavastatina
- rosuvastatina
- simvastatina
- Pacientes de sexo femenino que están embarazadas debido a que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos en ciertos estudios de reproducción animal con letermovir. Se requiere una prueba de embarazo para pacientes mujeres en edad fértil
- Mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés
Pacientes sexualmente activas con potencial reproductivo que no hayan accedido a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración de su tratamiento con letermovir y durante al menos 4 semanas después de la última dosis de letermovir.
- Nota: No se necesitan medidas anticonceptivas específicamente durante el tratamiento con letermovir para los participantes masculinos del ensayo que tienen parejas femeninas embarazadas o no embarazadas con potencial reproductivo. Es posible que se requieran medidas anticonceptivas para otros aspectos del procedimiento HCT.
- Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito
- Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para estudios en humanos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: ARM I (profilaxis con letermovir)
Los pacientes reciben letermovir PO o IV durante 60 minutos QD a partir del día +1 después del trasplante durante 14 semanas.
Los pacientes se someten a una recolección de muestras de sangre para el análisis de PCR de CMV semanalmente durante 14 semanas, cada 2 semanas hasta la semana 24, la semana 32, la semana 40 y la semana 52.
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Someterse a la recolección de muestras de sangre.
Otros nombres:
Dado PO o IV
Otros nombres:
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Comparador activo: ARM II (Sin profilaxis)
Los pacientes se someten a una recolección de muestras de sangre para el análisis de PCR de CMV semanalmente durante 14 semanas, cada 2 semanas hasta la semana 24, la semana 32, la semana 40 y la semana 52.
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Someterse a la recolección de muestras de sangre.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de infección clínicamente significativa por citomegalovirus (CMV)
Periodo de tiempo: Hasta la semana 14 (~100 días) postrasplante
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Se definirá como el primero de (1) el inicio de la terapia preventiva anti-CMV para la DNAemia documentada del CMV o (2) el inicio de la enfermedad del órgano blanco del CMV.
Se determinará en función de la revisión central de los datos recopilados por los asociados de investigación clínica (CRA) y presentados por los centros participantes.
Se usará el análisis de riesgos competitivos (estratificados por riesgo de CMV) utilizando la prueba de Gray para evaluar el tiempo desde el trasplante hasta el inicio de la infección por CMV clínicamente significativa entre los brazos.
La estadística final de la prueba de Gray observada se comparará con 1,6997 en lugar de 1,65 para dar cuenta de un análisis intermedio de eficacia.
Un modelo de Fine y Gray, ajustado para el riesgo de CMV de referencia, estimará la razón de riesgo (HR) y el límite superior unilateral del intervalo de confianza (IC) del 95 %.
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Hasta la semana 14 (~100 días) postrasplante
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de la primera detección de DNAemia por CMV
Periodo de tiempo: Hasta la semana 14
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Se evaluará mediante el análisis de riesgos competitivos (estratificados por riesgo de CMV) utilizando la prueba de Gray que comparará el tiempo desde el trasplante hasta la primera detección de DNAemia de CMV, definida como cualquier CMV detectable mediante PCR en plasma.
Un modelo de Fine y Gray, ajustado para el riesgo de CMV inicial, estimará la HR y el límite superior unilateral del IC del 97,5 %.
La muerte y la recaída que ocurran antes de la DNAemia por CMV se considerarán eventos competitivos.
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Hasta la semana 14
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Tasa de supervivencia libre de CMV
Periodo de tiempo: Desde la fecha del trasplante hasta la fecha de la DNAemia por CMV o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta la semana 24
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Se evaluará mediante un análisis de riesgos competitivos (estratificados por riesgo de CMV) utilizando la prueba de Gray que comparará la tasa de supervivencia libre de CMV de 24 semanas entre los brazos del estudio.
Se considerarán eventos de interés la ADNemia por CMV y la muerte.
Un modelo de Fine and Gray, ajustado para el riesgo de CMV inicial, estimará la HR y el límite superior unilateral del 97,5 % IC.
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Desde la fecha del trasplante hasta la fecha de la DNAemia por CMV o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta la semana 24
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de infección por CMV clínicamente significativa
Periodo de tiempo: Semanas 24, 48
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Se evaluará mediante un análisis de riesgos competitivos (estratificados por riesgo de CMV) utilizando la prueba de Gray que comparará el tiempo desde el trasplante hasta el inicio de la infección por CMV clínicamente significativa entre los brazos.
Un modelo Fine and Gray estimará la HR y el límite superior unilateral del IC del 95 %.
La muerte y la recaída que ocurran antes de la infección por CMV se considerarán eventos competitivos.
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Semanas 24, 48
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Semanas 24, 48
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Se evaluará mediante un análisis de supervivencia estándar y se utilizará una prueba de rango logarítmico para evaluar el tiempo desde el trasplante hasta la muerte entre brazos.
Un modelo de riesgos proporcionales de Cox estimará la HR y el IC del 95 % bilateral.
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Semanas 24, 48
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Incidencia de injerto de neutrófilos
Periodo de tiempo: Tiempo desde el trasplante hasta el injerto, evaluado hasta la semana 52
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Se evaluará mediante el análisis de riesgos competitivos mediante la prueba de Gray.
Un modelo fino y gris estimará la HR y el IC del 95 % bilateral.
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Tiempo desde el trasplante hasta el injerto, evaluado hasta la semana 52
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Incidencia de neutropenia
Periodo de tiempo: Hasta la semana 14 (~100 días) después del trasplante
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La neutropenia se definirá como un recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/uL.
Se utilizará la regresión de Poisson para comparar el número de semanas en las que se detectó neutropenia en los dos brazos del estudio que representan las semanas de observación como compensación.
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Hasta la semana 14 (~100 días) después del trasplante
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Incidencia de lesión renal aguda
Periodo de tiempo: Hasta la semana 48
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La lesión renal aguda se definirá como una elevación de creatinina de grado 3 o superior utilizando los criterios de terminología común para las definiciones de eventos adversos (CTCAE) v5.
El análisis de riesgos competitivos utilizando la prueba de Gray comparará el tiempo desde el trasplante hasta la lesión renal aguda entre brazos.
La muerte será considerada un evento competitivo.
Un modelo fino y gris estimará la HR y el IC del 95 % bilateral.
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Hasta la semana 48
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Incidencia de enfermedad renal crónica
Periodo de tiempo: Hasta la semana 48
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El resultado de la enfermedad renal crónica se definirá como grado 2 o superior utilizando las definiciones de CTCAE v5.
El análisis de riesgos competitivos mediante la prueba de Gray comparará el tiempo desde el trasplante hasta la enfermedad renal crónica entre brazos.
La muerte será considerada un evento competitivo.
Un modelo fino y gris estimará la HR y el IC del 95 % bilateral.
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Hasta la semana 48
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Número de días de internación en el hospital
Periodo de tiempo: Hasta la semana 14, 1 año
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Se evaluará mediante la contabilidad de regresión de Poisson para los días de observación como compensación.
Los días de observación se definirán como el total de días desde la fecha del trasplante hasta la recaída, la muerte o el final de la semana 14 o un año después del trasplante, lo que ocurra primero, para los dos análisis respectivos.
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Hasta la semana 14, 1 año
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Incidencia de resistencia a medicamentos antivirales
Periodo de tiempo: En la semana 14
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Se evaluará cuantificando el número total de aislamientos resistentes y luego describirá la incidencia de resistencia a los medicamentos antivirales entre los pacientes que desarrollan una infección por CMV clínicamente significativa con letermovir y los que no reciben profilaxis.
Este análisis estará restringido a pacientes con cargas virales > 1000 UI/mL.
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En la semana 14
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Recuentos medios de linfocitos CD4+ y CD8+
Periodo de tiempo: A las 14, 24 y 48 semanas
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Se evaluará mediante la mediana de los recuentos de linfocitos CD4+ y CD8+ obtenidos como parte del tratamiento estándar por separado, entre los pacientes que recibieron letermovir y los que no recibieron profilaxis mediante la prueba U de Mann-Whitney.
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A las 14, 24 y 48 semanas
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Mortalidad por cualquier causa
Periodo de tiempo: Hasta la semana 48
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Se evaluará utilizando un análisis de supervivencia estándar de Kaplan Meier.
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Hasta la semana 48
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Caitlin W Elgarten, Children's Oncology Group
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ACCL1932 (Otro identificador: CTEP)
- UG1CA189955 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- U24CA196173 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NCI-2022-10769 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- COG-ACCL1932 (Otro identificador: DCP)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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