Étude sur la monothérapie à la lurbinectédine chez des participants pédiatriques et jeunes adultes atteints de sarcome d'Ewing récidivant/réfractaire (EMERGE 101)

Critères d'inclusion clés :

Âge

• Le participant doit satisfaire aux exigences d'âge suivantes au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) (et du formulaire d'assentiment, le cas échéant) :

  • Phase 1 Partie 1 : les participants doivent être âgés de ≥ 2 à < 18 ans.
  • Phase 1 Partie 2 : les participants doivent être âgés de ≥ 2 à ≤ 30 ans.
  • Phase 2 : les participants doivent être âgés de ≥ 2 à ≤ 30 ans.

Type de participant et caractéristiques de la maladie

• Le participant a une tumeur solide confirmée
• Le participant a un score d'état de performance Lansky/Karnofsky ≥ 50 %.

• Le participant a une fonction hépatique adéquate, attestée par les valeurs de laboratoire suivantes :

  • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN).
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN institutionnelle (à l'exception des participants atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine < 3 × LSN institutionnelle).

• Le participant a une fonction médullaire adéquate, attestée par les éléments suivants :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (indépendamment du soutien du facteur de croissance dans la semaine suivant les laboratoires de dépistage).

• Plaquettes ≥ 100 × 109/L (sans transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant les laboratoires de dépistage).

  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL (remarque : peut avoir été transfusé).

• Le participant a une fonction rénale adéquate :

  • Clairance de la créatinine calculée (utiliser la formule Cockcroft-Gault pour les participants ≥ 18 ans ; l'équation de Schwartz pour les participants < 18 ans) ≥ 60 mL/min.

• Le participant a une fonction cardiaque adéquate :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ou fraction de raccourcissement selon la norme institutionnelle ≥ niveau inférieur institutionnel de la normale.
• Le participant a une créatine phosphokinase ≤ 2,5 × LSN institutionnelle.

Lester

• Le participant a un poids corporel ≥ 15 kg.

Exigences relatives au sexe et à la contraception/barrières

Participants masculins :

Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose d'intervention de l'étude :

• S'abstenir de donner du sperme.

PLUS, soit :

• S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent.

OU

• Doit accepter d'utiliser la contraception/barrière comme détaillé ci-dessous :

  • Accepter d'utiliser un préservatif masculin avec une partenaire féminine et d'utiliser une méthode contraceptive supplémentaire hautement efficace avec un taux d'échec < 1 % par an lors d'un rapport sexuel avec une femme en âge de procréer (WOCBP) qui n'est pas actuellement enceinte.
  • Remarque : les participants masculins qui sont azoospermiques (vasectomisés ou pour une cause médicale) doivent toujours suivre les critères de contraception/barrière spécifiés par le protocole.

Participantes féminines :

Une participante peut participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et si l'une des conditions suivantes s'applique :

• Est une femme en âge de procréer (WONCBP). OU
• Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive acceptable pendant la période d'intervention de l'étude (au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude). L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (par exemple, non-conformité, récemment initié) en relation avec la première dose de l'intervention de l'étude.

• Un WOCBP doit avoir un test de grossesse très sensible négatif (urine ou sérum tel que requis par les réglementations locales) dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

  • Si un test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est nécessaire. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat de la grossesse sérique est positif.
• Exigences supplémentaires pour les tests de grossesse pendant et après l'intervention de l'étude.
• L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente afin de réduire le risque d'inclusion d'une femme dont la grossesse précoce n'a pas été détectée.

Consentement éclairé

• Capable de donner un consentement éclairé signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole.

Critères d'exclusion clés :

Les conditions médicales

• allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) défini comme un QTc ≥ 470 ms en utilisant la formule de Bazett.
• Métastases symptomatiques connues du système nerveux central (SNC) nécessitant des stéroïdes. Les participants avec des métastases du SNC déjà diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'inscription, ont interrompu le traitement aux stéroïdes à forte dose pour ces métastases pendant au moins 2 semaines et sont neurologiquement stables ( des doses physiologiques de stéroïdes et des cures courtes de stéroïdes pour d'autres indications sont acceptables).
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur ; cependant, l'alopécie, la neuropathie sensorielle, l'hypothyroïdie et les éruptions cutanées de grade ≤ 2 sont acceptables, et les autres événements indésirables (EI) de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral, une insuffisance cardiaque symptomatique, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait augmenter considérablement le risque associé à la participation à cette étude.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le participant à haut risque pour le traitement complications.

Traitement antérieur/concomitant

• A reçu un traitement antérieur avec de la lurbinectédine ou de la trabectédine.
• A reçu un traitement antérieur avec tout produit expérimental dans les 4 semaines suivant la première perfusion de l'intervention à l'étude. Les études observationnelles sont autorisées.
• A reçu des vaccins vivants ou vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude ou prévoit de recevoir des vaccins vivants pendant la participation à l'étude. L'administration de vaccins inactifs ou de vaccins à acide ribonucléique messager (ARNm) (par exemple, vaccins antigrippaux inactivés ou vaccins COVID-19) est autorisée.
• A subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines ou une radiothérapie ≤ 2 semaines avant l'inscription à moins d'être complètement rétabli. Une radiothérapie palliative antérieure est autorisée, à condition qu'elle ait été effectuée au moins 2 semaines avant l'inscription du participant.
• A déjà reçu une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide.
• A reçu une chimiothérapie ≤ 3 semaines avant le début de l'intervention de l'étude.

Évaluations diagnostiques

• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour l'ARN du VHC si le test d'anticorps du VHC est positif).
• Infection par immunodéficience humaine au moment du dépistage (anticorps anti-VIH positifs).

Autres exclusions

• A une hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des composants de l'intervention à l'étude.
• Le participant ou le(s) parent(s)/tuteur(s) est/sont incapables de se conformer au calendrier des visites d'étude et aux autres exigences du protocole, de l'avis de l'investigateur