Undersøgelse af lurbinectedin monoterapi hos pædiatriske og unge voksne deltagere med tilbagefald/refraktær Ewing-sarkom (EMERGE 101)

Nøgleinklusionskriterier:

Alder

• Deltageren skal opfylde følgende alderskrav på det tidspunkt, hvor den informerede samtykkeformular (ICF) (og samtykkeformularen, hvis relevant) underskrives:

  • Fase 1 Del 1: Deltagerne skal være ≥ 2 til < 18 år.
  • Fase 1 Del 2: Deltagerne skal være ≥ 2 til ≤ 30 år.
  • Fase 2: Deltagerne skal være ≥ 2 til ≤ 30 år.

Type deltager og sygdomskarakteristika

• Deltageren har en bekræftet solid tumor
• Deltageren har en Lansky/Karnofsky præstationsstatusscore på ≥ 50 %.

• Deltageren har tilstrækkelig leverfunktion, dokumenteret af følgende laboratorieværdier:

  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN).
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel ULN (med undtagelse af deltagere med Gilberts syndrom, som skal have bilirubin < 3 × institutionel ULN).

• Deltageren har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, hvilket fremgår af følgende:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (uafhængig af vækstfaktorstøtte inden for 1 uge efter screeninglaboratorier).

• Blodplader ≥ 100 × 109/L (uden blodpladetransfusion inden for de foregående 7 dage efter screeninglaboratorier).

  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (bemærk: kan være blevet transfunderet).

• Deltageren har en tilstrækkelig nyrefunktion:

  • Beregnet kreatininclearance (brug Cockcroft-Gault-formel for deltagere ≥ 18 år; Schwartz-ligning for deltagere < 18 år) ≥ 60 ml/min.

• Deltageren har en tilstrækkelig hjertefunktion:

  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion eller afkortende fraktion pr. institutionel norm ≥ institutionelt lavere normalniveau.
• Deltageren har kreatinfosfokinase ≤ 2,5 × institutionel ULN.

Vægt

• Deltageren har en kropsvægt ≥ 15 kg.

Sex og præventions-/barrierekrav

Mandlige deltagere:

Mandlige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende i løbet af undersøgelsens interventionsperiode og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention:

• Afstå fra at donere sæd.

PLUS, enten:

• Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende.

ELLER

• Skal acceptere at bruge prævention/barriere som beskrevet nedenfor:

  • Aftal at bruge et mandligt kondom med en kvindelig partner og brug af en ekstra højeffektiv præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året ved samleje med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke er gravid i øjeblikket.
  • Bemærk: Mandlige deltagere, der er azoospermiske (vasektomerede eller på grund af en medicinsk årsag), skal stadig følge de protokolspecificerede præventions-/barrierekriterier.

Kvindelige deltagere:

En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og en af ​​følgende betingelser gælder:

• Er en kvinde med ikke-fødselsevne (WONCBP). ELLER
• Er en WOCBP og bruger en acceptabel præventionsmetode i undersøgelsens interventionsperiode (mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention). Investigatoren bør vurdere potentialet for svigt af præventionsmetoden (f.eks. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention.

• En WOCBP skal have en negativ meget følsom graviditetstest (urin eller serum som krævet af lokale regler) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.

  • Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), er en serumgraviditetstest påkrævet. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.
• Yderligere krav til graviditetstest under og efter undersøgelsesintervention.
• Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.

Informeret samtykke

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne protokol.

Nøgleekskluderingskriterier:

Medicinske forhold

• korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse defineret som en QTc ≥ 470 ms ved brug af Bazett-formlen.
• Kendte symptomatiske metastaser fra centralnervesystemet (CNS), der kræver steroider. Deltagere med tidligere diagnosticerede CNS-metastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før indskrivning, har afbrudt højdosis steroidbehandling for disse metastaser i mindst 2 uger og er neurologisk stabile ( fysiologiske doser af steroider og korte kurser af steroider til andre indikationer er acceptable).
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere terapi; dog er alopeci, sensorisk neuropati, hypothyroidisme og udslæt Grad ≤ 2 acceptable, og andre Grad ≤ 2 bivirkninger (AE'er), der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigatorens vurdering, er acceptable.
• En ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver antibiotika, svampedræbende eller antiviral behandling, symptomatisk hjertesvigt, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Enhver anden større sygdom, der efter investigatorens vurdering kunne øge risikoen forbundet med deltagelse i denne undersøgelse væsentligt.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre deltageren i højrisiko for behandling komplikationer.

Forudgående/Samtidig terapi

• Modtaget forudgående behandling med lurbinectedin eller trabectedin.
• Modtog forudgående behandling med ethvert forsøgsprodukt inden for 4 uger efter første infusion af undersøgelsesintervention. Observationsstudier er tilladt.
• Modtaget levende eller levende svækkede vacciner inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller planlægger at modtage levende vacciner under undersøgelsesdeltagelsen. Administration af inaktive vacciner eller messenger-ribonukleinsyre (mRNA)-vacciner (f.eks. inaktiverede influenzavacciner eller COVID-19-vacciner) er tilladt.
• Fik en større operation ≤ 4 uger eller strålebehandling ≤ 2 uger før indskrivning, medmindre den var helt restitueret. Forudgående palliativ strålebehandling er tilladt, forudsat at den er gennemført mindst 2 uger før deltagertilmeldingen.
• Modtaget tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.
• Modtog kemoterapi ≤ 3 uger før start af undersøgelsesintervention.

Diagnostiske vurderinger

• Hepatitis B virus (HBV) eller Hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positiv HBV overfladeantigen eller polymerase kædereaktion (PCR) test for HCV RNA, hvis HCV antistof testen er positiv).
• Human immundefektinfektion ved screening (positivt anti-HIV-antistof).

Andre undtagelser

• Har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesinterventionen.
• Deltageren eller forældrene/værgene er ude af stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav, efter investigators mening