Studie van monotherapie met lurbinectedine bij pediatrische en jongvolwassen deelnemers met gerecidiveerd/refractair Ewing-sarcoom (EMERGE 101)

Belangrijkste opnamecriteria:

Leeftijd

• De deelnemer moet aan de volgende leeftijdsvereisten voldoen op het moment dat het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) (en toestemmingsformulier, indien van toepassing) wordt ondertekend:

  • Fase 1 Deel 1: deelnemers moeten ≥ 2 tot < 18 jaar oud zijn.
  • Fase 1 Deel 2: deelnemers moeten ≥ 2 tot ≤ 30 jaar oud zijn.
  • Fase 2: deelnemers moeten ≥ 2 tot ≤ 30 jaar oud zijn.

Type deelnemer en ziektekenmerken

• Deelnemer heeft een bevestigde solide tumor
• De deelnemer heeft een Lansky/Karnofsky prestatiestatusscore van ≥ 50%.

• De deelnemer heeft een adequate leverfunctie, wat blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

  • Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN).
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele ULN (met uitzondering van deelnemers met het syndroom van Gilbert die bilirubine < 3 × institutionele ULN moeten hebben).

• De deelnemer heeft een adequate beenmergfunctie, wat blijkt uit het volgende:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (onafhankelijk van groeifactorondersteuning binnen 1 week na screeningslaboratoria).

• Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l (zonder bloedplaatjestransfusie binnen de afgelopen 7 dagen van screeningslaboratoria).

  • Hemoglobine ≥ 8 g/dL (opmerking: mogelijk getransfundeerd).

• De deelnemer heeft een adequate nierfunctie:

  • Berekende creatinineklaring (gebruik Cockcroft-Gault-formule voor deelnemers ≥ 18 jaar; Schwartz-vergelijking voor deelnemers < 18 jaar) ≥ 60 ml/min.

• De deelnemer heeft een adequate hartfunctie:

  • Linkerventrikelejectiefractie of verkortingsfractie volgens institutionele norm ≥ institutioneel lager niveau van normaal.
• De deelnemer heeft creatinefosfokinase ≤ 2,5 × institutionele ULN.

Gewicht

• De deelnemer heeft een lichaamsgewicht ≥ 15 kg.

Vereisten voor seks en anticonceptie/barrières

Mannelijke deelnemers:

Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de studie-interventieperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis studie-interventie:

• Doneer geen sperma.

PLUS, ofwel:

• Zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een langdurige en aanhoudende basis) en stemt ermee in om onthouding te blijven.

OF

• Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie/barrière zoals hieronder beschreven:

  • Ga akkoord met het gebruik van een mannencondoom met een vrouwelijke partner en gebruik van een aanvullende zeer effectieve anticonceptiemethode met een faalpercentage van < 1% per jaar bij geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) die momenteel niet zwanger is.
  • Opmerking: mannelijke deelnemers die azoöspermisch zijn (vasectomie of vanwege een medische oorzaak) moeten nog steeds de in het protocol gespecificeerde anticonceptie-/barrièrecriteria volgen.

Vrouwelijke deelnemers:

Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

• Is een vrouw die geen kinderen kan krijgen (WONCBP). OF
• Is een WOCBP en gebruikt een aanvaardbare anticonceptiemethode tijdens de studie-interventieperiode (minstens 6 maanden na de laatste dosis studie-interventie). De onderzoeker moet de kans op falen van de anticonceptiemethode (bijv. niet-naleving, recent gestart) evalueren in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

• Een WOCBP moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest hebben (urine of serum zoals vereist door lokale regelgeving) binnen 7 dagen vóór de eerste dosis studie-interventie.

  • Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijvoorbeeld een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de uitslag van de serumzwangerschap positief is.
• Aanvullende eisen voor zwangerschapstesten tijdens en na studie-interventie.
• De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.

Geïnformeerde toestemming

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de ICF en in dit protocol.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

Medische omstandigheden

• gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc), gedefinieerd als een QTc ≥ 470 ms met behulp van de Bazett-formule.
• Bekende symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) waarvoor steroïden nodig zijn. Deelnemers met eerder gediagnosticeerde CZS-metastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan inschrijving, als ze de behandeling met hoge doses steroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 2 weken hebben gestaakt en neurologisch stabiel zijn ( fysiologische doses steroïden en korte kuren met steroïden voor andere indicaties zijn aanvaardbaar).
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie; alopecia, sensorische neuropathie, hypothyreoïdie en huiduitslag van graad ≤ 2 zijn echter acceptabel, en andere bijwerkingen van graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn acceptabel.
• Een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie waarvoor antibiotica-, antischimmel- of antivirale therapie nodig is, symptomatisch hartfalen, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico van deelname aan dit onderzoek substantieel zou kunnen verhogen.
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de deelnemer een hoog risico voor behandeling kan geven complicaties.

Voorafgaande/gelijktijdige therapie

• Kreeg een eerdere behandeling met lurbinectedine of trabectedine.
• Voorafgaande behandeling gekregen met een onderzoeksproduct binnen 4 weken na de eerste infusie van de onderzoeksinterventie. Observationeel onderzoek is toegestaan.
• Levende of levende verzwakte vaccins ontvangen binnen 4 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling of plannen om levende vaccins te krijgen tijdens deelname aan de studie. Toediening van inactieve vaccins of messenger ribonucleïnezuur (mRNA) vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerde griepvaccins of COVID-19 vaccins) zijn toegestaan.
• Onderging een grote operatie ≤ 4 weken of bestraling ≤ 2 weken voorafgaand aan inschrijving, tenzij volledig hersteld. Voorafgaande palliatieve radiotherapie is toegestaan, op voorwaarde dat deze ten minste 2 weken voorafgaand aan de inschrijving van de deelnemer is voltooid.
• Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
• Kreeg chemotherapie ≤ 3 weken voorafgaand aan de start van de studie-interventie.

Diagnostische beoordelingen

• Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positieve HBV-oppervlakteantigeen- of polymerasekettingreactietest (PCR) voor HCV-RNA als de HCV-antilichaamtest positief is).
• Humane immunodeficiëntie-infectie bij screening (positief anti-HIV-antilichaam).

Andere uitsluitingen

• Heeft een bekende of vermoede overgevoeligheid voor een van de componenten van de onderzoeksinterventie.
• De deelnemer of ouder(s)/voogd(en) kan/kunnen naar het oordeel van de onderzoeker niet voldoen aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten