Studie av lurbinectedin monoterapi hos pediatriska och unga vuxna deltagare med återfall/refraktär Ewing-sarkom (EMERGE 101)

Viktiga inkluderingskriterier:

Ålder

• Deltagaren måste uppfylla följande ålderskrav när formuläret för informerat samtycke (ICF) (och samtyckesformulär, om tillämpligt) undertecknas:

  • Fas 1 Del 1: deltagare måste vara ≥ 2 till < 18 år gamla.
  • Fas 1 Del 2: deltagare måste vara ≥ 2 till ≤ 30 år gamla.
  • Fas 2: deltagare måste vara ≥ 2 till ≤ 30 år gamla.

Typ av deltagare och sjukdomsegenskaper

• Deltagaren har en bekräftad solid tumör
• Deltagaren har en Lansky/Karnofsky prestationsstatus på ≥ 50 %.

• Deltagaren har adekvat leverfunktion, vilket framgår av följande laboratorievärden:

  • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × övre normalgräns (ULN).
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell ULN (med undantag för deltagare med Gilberts syndrom som måste ha bilirubin < 3 × institutionell ULN).

• Deltagaren har adekvat benmärgsfunktion, vilket framgår av följande:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (oberoende av tillväxtfaktorstöd inom 1 vecka efter screeninglaboratorier).

• Trombocyter ≥ 100 × 109/L (utan blodplättstransfusion under de senaste 7 dagarna av screeninglaboratorier).

  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (obs! kan ha transfunderats).

• Deltagaren har en adekvat njurfunktion:

  • Beräknat kreatininclearance (använd Cockcroft-Gault-formeln för deltagare ≥ 18 år; Schwartz-ekvationen för deltagare < 18 år) ≥ 60 mL/min.

• Deltagaren har en adekvat hjärtfunktion:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion eller förkortande fraktion per institutionell norm ≥ institutionell lägre normalnivå.
• Deltagaren har kreatinfosfokinas ≤ 2,5 × institutionell ULN.

Vikt

• Deltagaren har en kroppsvikt ≥ 15 kg.

Sex och preventivmedel/barriärkrav

Manliga deltagare:

Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under studiens interventionsperiod och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieinterventionen:

• Avstå från att donera spermier.

PLUS, antingen:

• Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli avhållsam.

ELLER

• Måste samtycka till att använda preventivmedel/barriär enligt nedan:

  • Gå överens om att använda en manlig kondom med kvinnlig partner och användning av ytterligare en mycket effektiv preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år vid samlag med en kvinna i fertil ålder (WOCBP) som för närvarande inte är gravid.
  • Notera: Manliga deltagare som är azoospermiska (vasektomerade eller på grund av medicinsk orsak) måste fortfarande följa de protokollspecificerade preventivmedel/barriärkriterierna.

Kvinnliga deltagare:

En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och något av följande villkor gäller:

• Är en kvinna med icke barnafödande potential (WONCBP). ELLER
• Är en WOCBP och använder en acceptabel preventivmetod under studieinterventionsperioden (minst 6 månader efter den sista dosen av studieintervention). Utredaren bör utvärdera risken för misslyckande av preventivmetoden (t.ex. bristande efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieintervention.

• En WOCBP måste ha ett negativt mycket känsligt graviditetstest (urin eller serum enligt lokala bestämmelser) inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.

  • Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om serumgraviditetsresultatet är positivt.
• Ytterligare krav för graviditetstest under och efter studieintervention.
• Utredaren är ansvarig för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet.

Informerat samtycke

• Kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i ICF och i detta protokoll.

Viktiga uteslutningskriterier:

Medicinska tillstånd

• korrigerad QT-intervall (QTc)-förlängning definierad som en QTc ≥ 470 ms med hjälp av Bazett-formeln.
• Kända symtomatiska metastaser från centrala nervsystemet (CNS) som kräver steroider. Deltagare med tidigare diagnostiserade CNS-metastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation före inskrivningen, har avbrutit högdosbehandling med steroider för dessa metastaser i minst 2 veckor och är neurologiskt stabila ( fysiologiska doser av steroider och korta kurer av steroider för andra indikationer är acceptabla).
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare terapi; alopeci, sensorisk neuropati, hypotyreos och utslag Grad ≤ 2 är dock acceptabla, och andra Grad ≤ 2 biverkningar (AE) som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är acceptabla.
• En okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion som kräver antibiotika, svampdödande eller antiviral terapi, symtomatisk hjärtsvikt, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, avsevärt skulle kunna öka risken förknippad med deltagande i denna studie.
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra deltagaren med hög risk för behandling komplikationer.

Tidigare/Samtidig terapi

• Fick tidigare behandling med lurbinectedin eller trabektedin.
• Fick tidigare behandling med någon prövningsprodukt inom 4 veckor efter första infusionen av studieinterventionen. Observationsstudier är tillåtna.
• Fick levande eller levande försvagade vacciner inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen eller planerar att få levande vacciner under studiedeltagandet. Administrering av inaktiva vacciner eller budbärarribonukleinsyra (mRNA)-vacciner (till exempel inaktiverade influensavacciner eller covid-19-vacciner) är tillåtna.
• Hade en större operation ≤ 4 veckor eller strålbehandling ≤ 2 veckor före inskrivning om inte helt återhämtad. Tidigare palliativ strålbehandling är tillåten, förutsatt att den genomfördes minst 2 veckor före deltagarregistreringen.
• Fick tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation.
• Fick kemoterapi ≤ 3 veckor före start av studieintervention.

Diagnostiska bedömningar

• Hepatit B-virus (HBV) eller Hepatit C-virus (HCV) infektion vid screening (positivt HBV ytantigen eller polymeraskedjereaktion (PCR) test för HCV RNA om HCV antikroppstestet är positivt).
• Human immunbristinfektion vid screening (positiv anti-HIV-antikropp).

Andra undantag

• Har en känd eller misstänkt överkänslighet mot någon av komponenterna i studieinterventionen.
• Deltagaren eller föräldern/vårdnadshavarna kan inte följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav, enligt utredarens uppfattning