Un régime de conditionnement à intensité réduite (cyclophosphamide, pentostatine, globuline anti-thymocyte) suivi d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques haploidentiques pour le traitement des patients atteints d'anémie aplasique sévère réfractaire ou récurrente

Critère d'intégration:

• DESTINATAIRE : Consentement éclairé documenté du participant.
• BÉNÉFICIAIRE : Âge : >= 40 ans mais =< 75 ans au moment de l'inscription.
• BÉNÉFICIAIRE : Échec d'au moins un essai de thérapie immunosuppressive (IST) en raison d'être réfractaire (persistance d'une cytopénie sévère et satisfaction des critères de la maladie SAA au moins 3 mois après l'IST initiale) ou d'avoir rechuté (amélioration initiale de la cytopénie après l'IST de première ligne mais ensuite un retour ultérieur à la satisfaction des critères de la maladie SAA lorsque l'IST est diminuée ou arrêtée). L'IST aurait pu inclure des schémas thérapeutiques à base de globuline anti-thymocyte (ATG), des inhibiteurs de la calcineuPririn et/ou d'autres thérapies à dose plus élevée destinées au traitement de l'AAS primaire.
• BÉNÉFICIAIRE : Score de performance de Karnofsky >= 60 %.

• BÉNÉFICIAIRE : Diagnostic confirmé d'anémie aplasique sévère comme :

  • Cellularité de la moelle osseuse < 25 % ou cellularité de la moelle < 50 % mais avec < 30 % de cellules hématopoïétiques résiduelles ;

  • Deux des trois éléments suivants (dans le sang périphérique) :

    • Neutrophiles < 0,5 x 10^9/L ;
    • Plaquettes < 20 x 10^9/L ;
    • Nombre de réticulocytes < 20 x 10^9/L (< 60 x 10^9/L en utilisant une analyse automatisée).
• BÉNÉFICIAIRE : Aucun donneur frère/soeur apparenté entièrement compatible (concordance 6/6 pour l'antigène leucocytaire humain [HLA]-A et B à résolution intermédiaire ou élevée et DRbetaA1 à haute résolution utilisant le typage à base d'acide désoxyribonucléique [ADN]) disponible.
• BÉNÉFICIAIRE : parent disponible du patient qui est une compatibilité haplo-identique, y compris les parents biologiques, les frères et sœurs ou demi-frères et sœurs, les enfants, les oncles/tantes, les cousins ​​germains, etc. Le typage -C et -DRB1 est utilisé ; 2 à 5 mésappariements si le typage HLA-A, -B, -C, -DRB1 et -DQB1 est utilisé ; et 2 à 6 mésappariements si le typage HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 et -DPB1 est utilisé. Une discordance unidirectionnelle dans le sens greffon contre hôte ou hôte contre greffon est considérée comme une discordance. Le donneur et le receveur doivent démontrer qu'ils correspondent parfaitement à un haplotype en étant identiques sur au moins un allèle (typage ADN à haute résolution) aux locus génétiques suivants : HLA-A, -B, -C et DRB1 si Le typage à 8 allèles est utilisé ; HLA-A, -B, -C, -DRB1 et -DQB1 si le typage à 10 allèles est utilisé ; et HLA-A, -B, -C, -DRB1-, DQB1 et -DPB1 est un typage à 12 allèles utilisé par le centre local.
• BÉNÉFICIAIRE : Le patient et/ou son tuteur légal doivent signer un consentement éclairé pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
• BÉNÉFICIAIRE : Le donneur d'haplo et/ou le tuteur légal doit être en mesure de signer les documents de consentement éclairé.
• BÉNÉFICIAIRE : Le donneur potentiel d'haplo doit être disposé et capable de donner de la moelle osseuse.
• BÉNÉFICIAIRE : Le poids du donneur d'haplo doit être >= 20 kg.
• BÉNÉFICIAIRE : Bilirubine totale < 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (les patients chez qui la maladie de Gilbert a été diagnostiquée sont autorisés à dépasser cette limite)
• BÉNÉFICIAIRE : Aspartate aminotransférase (AST) =< 5,0 x LSN.
• BÉNÉFICIAIRE : Alanine transaminase (ALT) =< 5,0 x LSN.

• DESTINATAIRE:

  • Pour les patients >= 13,0 ans au moment de l'inscription : clairance de la créatinine >= 50 ml/min par test d'urine de 24 heures ou la formule Cockcroft-Gault.
  • Pour les patients âgés de < 13 ans au moment de l'inscription : débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé par la formule de Schwartz mise à jour > 90 mL/min/1,73 m^2. Si le DFG estimé est < 90 mL/min/1,73 m^2, la fonction rénale doit alors être mesurée par la clairance de la créatinine sur 24 heures ou le DFG nucléaire, et doit être > 50 mL/min/1,73 m^2.
• BÉNÉFICIAIRE : Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera requis.
• BÉNÉFICIAIRE : Échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA) : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) au repos >= 40 %. Pour les patients âgés de < 13 ans, une fraction de raccourcissement (SF) >= 26 % par échocardiogramme ou MUGA peut être substituée à la FEVG.

• DESTINATAIRE:

  • Pour les patients > 13,0 ans : Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée/ajustée pour l'hémoglobine) > 40 % et volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) > 50 % prévu (sans administration de bronchodilatateur) et capacité vitale forcée (FVC) > 50% prévu.
  • Pour les patients de < 13,0 ans incapables d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire (PFT) en raison de leur âge ou de leur capacité de développement : (1) aucun signe de dyspnée au repos et (2) aucun besoin d'oxygène supplémentaire et (3) saturation en oxygène (O2) > 92 % sur l'air ambiant au niveau de la mer (avec des niveaux inférieurs autorisés à des altitudes plus élevées selon la norme de soins établie par le centre [par exemple, Utah, à 4 200 pieds au-dessus du niveau de la mer, ne donne pas d'oxygène supplémentaire à moins qu'il ne soit inférieur à 90 %]).

• BÉNÉFICIAIRE : Séronégatif pour la combinaison antigène et anticorps (Ag/Ac) du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), virus de l'hépatite C (VHC), virus de l'hépatite B actif (VHB) (antigène de surface négatif) et syphilis (réagine plasmatique rapide [RPR])

  • En cas de résultat positif, une quantification de l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C doit être effectuée.
• BÉNÉFICIAIRE : les anticorps dirigés contre les antigènes des globules rouges du donneur, y compris ABO et rhésus (Rh), répondent aux exigences institutionnelles en matière de titre.
• BÉNÉFICIAIRE : WOCBP ou homme sexuellement actif : accord pour utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude et 6 mois après l'HaploHCT appauvrie en lymphocytes T CD4+.
• DONATEUR : Consentement éclairé de City of Hope (COH) spécifique au protocole et documenté, conformément aux directives locales, étatiques et fédérales
• DONATEUR : Consentement institutionnel général documenté selon les directives locales, étatiques et fédérales.
• DONATEUR : Âge : moins de 60 ans.
• DONATEUR : La sélection du donneur Haplo est basée sur le typage HLA et la relation avec le receveur.
• DONATEUR : Lorsque plus d'un donneur est disponible, le donneur avec le plus petit nombre de mésappariements d'allèles HLA sera choisi, à moins qu'il n'y ait une incompatibilité croisée HLA ou une raison médicale de choisir autrement. Dans les cas où plusieurs donneurs présentent le moindre degré d'inadéquation, les donneurs seront sélectionnés en fonction de la combinaison la plus favorable de compatibilité HLA dans les tests de compatibilité croisée et de compatibilité ABO. La priorité est donnée au plus petit nombre de non-concordances dans le sens hôte contre greffon (HVG) afin de minimiser le risque d'échec du greffon.
• DONATEUR : S'il y a plus d'un donneur avec le moins d'incompatibilités d'allèles hôte-greffon (HVG), la priorisation suggérée par ordre d'importance comprend la compatibilité ABO, le statut de cytomégalovirus (CMV) (utiliser un donneur séro-négatif pour un receveur séro-négatif ou utiliser un donneur séro-positif pour un receveur séro-positif), un âge plus jeune et un poids plus faible (cette règle s'applique jusqu'à l'âge de 18 ans, cependant, les enfants peuvent également être utilisés comme donneurs le cas échéant), et le sexe de la donneuse (toutes choses égales par ailleurs, les mâles sont préférés aux femelles nullipares par rapport aux femelles multipares).

• DONATEUR : Dépistage des maladies infectieuses effectué dans les 30 jours précédant la collecte de cellules souches et conformément aux directives fédérales et est :

  • Séronégatif pour l'Ag VIH, les Ac VIH 1+2, les Ac I/II du virus T-lymphotrope humain (HTLV), l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps de base du virus de l'hépatite B (HBcAb) (immunoglobuline M [IgM] et immunoglobuline G [IgG]), Ac anti-VHC ;
  • RPR négatif pour la syphilis.
• DONATEUR : WOCBP : test de grossesse urinaire effectué dans les 7 jours précédant la mobilisation des cellules souches
• DONATEUR : L'évaluation est approuvée et complétée selon les directives institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• BÉNÉFICIAIRE : Les syndromes d'insuffisance médullaire héréditaire et acquise (anémie non aplasique) tels que l'anémie de Fanconi doivent être exclus selon les normes du centre.
• BÉNÉFICIAIRE : Anomalies cytogénétiques clonales compatibles avec un syndrome pré-myélodysplasique (pré-SMD) ou un SMD à l'examen de la moelle (p. ex. Monosomie 7).
• BÉNÉFICIAIRE : toute mutation somatique (y compris TERT, TERC, DKC1, NOP10) autre que la mutation PIG-A (PNH) ou BCOR.
• BÉNÉFICIAIRE : Diagnostic du syndrome myélodysplasique (SMD).
• BÉNÉFICIAIRE : Présence d'anticorps anti-donneur HLA (un anticorps anti-donneur HLA positif est défini comme un test de compatibilité croisée positif de tout titre par cytotoxicité dépendante du complément ou test de cytométrie en flux ou la présence d'anticorps anti-donneur HLA à l'expression élevée loci HLA-A, B, C, DRB1 ou DPB1 avec une intensité de fluorescence moyenne [MFI] > 1000 par immunodosage en phase solide).
• BÉNÉFICIAIRE : Greffe allogénique antérieure de cellules souches.
• BÉNÉFICIAIRE : Transplantation d'organe solide antérieure.
• BÉNÉFICIAIRE : Réaction connue mettant la vie en danger (c'est-à-dire anaphylaxie) à Thymoglobulin (marque déposée) qui interdirait l'utilisation pour le patient, car cette étude nécessite l'utilisation de la préparation d'ATG de Thymoglobulin (marque déposée).
• BÉNÉFICIAIRE : Infection bactérienne, virale ou fongique non contrôlée au moment de l'inscription. Non contrôlé est défini comme prenant actuellement des médicaments et avec une progression ou aucune amélioration clinique sous traitement médical adéquat.
• BÉNÉFICIAIRE : Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• BÉNÉFICIAIRE : Hépatite active B ou C déterminée par une charge virale détectable du VHB ou du VHC.
• BÉNÉFICIAIRE : Patientes enceintes (selon la pratique institutionnelle) ou qui allaitent.
• BÉNÉFICIAIRE : tumeurs malignes antérieures, à l'exception du carcinome basocellulaire réséqué ou du carcinome cervical traité in situ. Un cancer traité avec une intention curative > 5 ans auparavant sera autorisé. Le cancer traité avec une intention curative = < 5 ans auparavant ne sera pas autorisé à moins d'être approuvé par les responsables du protocole et/ou le responsable du protocole.
• BÉNÉFICIAIRE : Alemtuzumab ou ATG dans les 2 semaines suivant l'inscription.
• BÉNÉFICIAIRE : Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique.
• BÉNÉFICIAIRE : participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/la logistique).
• DONNEUR : A subi une transplantation (c.-à-d. organe, cellule souche, moelle osseuse, sang).
• DONATEUR : Recevoir des agents expérimentaux ou des traitements biologiques, de chimiothérapie, d'immunosuppression ou de radiothérapie concomitants.
• DONATEUR : Infection active.
• DONNEUR : Raison médicale ou physique qui rend le donneur peu susceptible de tolérer ou de coopérer avec la thérapie par facteur de croissance et la leucaphérèse.
• DONATEUR : Facteurs qui exposent le donneur à un risque accru de complications liées à la leucaphérèse ou à la thérapie par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
• DONATEUR : WOCBP : enceinte ou =< 6 mois d'allaitement.