Um regime de condicionamento de intensidade reduzida (ciclofosfamida, pentostatina, anti-timócito globulina) seguido de transplante de células-tronco hematopoiéticas haploidênticas para o tratamento de pacientes com anemia aplástica grave refratária ou recorrente

Critério de inclusão:

• DESTINATÁRIO: Consentimento informado documentado do participante.
• DESTINATÁRIO: Idade: >= 40 anos, mas =< 75 anos de idade no momento da inscrição.
• DESTINATÁRIO: Falha em pelo menos um ensaio de terapia imunossupressora (IST) por ser refratário (persistência de citopenia grave e cumprimento dos critérios da doença SAA pelo menos 3 meses após IST inicial) ou recaída (melhora inicial da citopenia após IST de primeira linha, mas depois um retorno posterior ao cumprimento dos critérios da doença SAA quando o IST é diminuído ou cessado). A IST poderia ter incluído regimes baseados em globulina antitimócito (ATG), inibidores de calcineuPririna e/ou outra terapia de dose mais alta direcionada ao tratamento de SAA primária.
• DESTINATÁRIO: Pontuação de desempenho de Karnofsky >= 60%.

• DESTINATÁRIO: Diagnóstico confirmado de anemia aplástica grave como:

  • Celularidade da medula óssea < 25% ou celularidade da medula < 50%, mas com < 30% de células hematopoiéticas residuais;

  • Dois de três dos seguintes (no sangue periférico):

    • Neutrófilos < 0,5 x 10^9/L;
    • Plaquetas < 20 x 10^9/L;
    • Contagem de reticulócitos < 20 x 10^9/L (< 60 x 10^9/L usando uma análise automatizada).
• DESTINATÁRIO: Nenhum doador irmão compatível totalmente compatível (compatibilidade 6/6 para antígeno leucocitário humano [HLA]-A e B em resolução intermediária ou alta e DRbetaA1 em alta resolução usando tipagem baseada em ácido desoxirribonucleico [DNA]) disponível.
• DESTINATÁRIO: Parente disponível do paciente que é uma correspondência haploidêntica, incluindo pais biológicos, irmãos ou meios-irmãos, filhos, tios/tias, primos de primeiro grau, etc. Os doadores haploidênticos elegíveis terão 2-4 incompatibilidades se HLA-A, -B, A digitação -C e -DRB1 é usada; 2-5 incompatibilidades se a tipagem HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQB1 for usada; e 2-6 incompatibilidades se a tipagem HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 e -DPB1 for usada. Uma incompatibilidade unidirecional na direção enxerto versus hospedeiro ou hospedeiro versus enxerto é considerada uma incompatibilidade. O doador e o receptor devem demonstrar que são totalmente compatíveis com o haplótipo sendo idênticos em pelo menos um alelo (em tipagem baseada em DNA de alta resolução) nos seguintes loci genéticos: HLA-A, -B, -C e DRB1 se a tipagem do alelo 8 é usada; HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQB1 se a tipagem de 10 alelos for usada; e HLA-A, -B, -C, -DRB1-, DQB1 e -DPB1 é a tipagem de 12 alelos usada pelo centro local.
• DESTINATÁRIO: O paciente e/ou responsável legal deve assinar o consentimento informado para o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).
• DESTINATÁRIO: O haplo doador e/ou responsável legal deve ser capaz de assinar documentos de consentimento informado.
• DESTINATÁRIO: O potencial doador haplo deve estar disposto e ser capaz de doar medula óssea.
• DESTINATÁRIO: O peso do haplo doador deve ser >= 20 kg.
• DESTINATÁRIO: Bilirrubina total < 3,0 x o limite superior do normal (LSN) para a idade (pacientes diagnosticados com doença de Gilbert podem exceder esse limite)
• DESTINATÁRIO: Aspartato aminotransferase (AST) =< 5,0 x LSN.
• DESTINATÁRIO: Alanina transaminase (ALT) =< 5,0 x LSN.

• DESTINATÁRIO:

  • Para pacientes >= 13,0 anos de idade no momento da inscrição: Depuração de creatinina de >= 50 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault.
  • Para pacientes < 13 anos de idade no momento da inscrição: taxa de filtração glomerular (TFG) estimada pela fórmula de Schwartz atualizada > 90 mL/min/1,73 m^2. Se a TFG estimada for < 90 mL/min/1,73m^2, então a função renal deve ser medida pelo clearance de creatinina de 24 horas ou TFG nuclear, e deve ser > 50mL/min/1,73m^2.
• DESTINATÁRIO: Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez de soro.
• DESTINATÁRIO: Ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA): Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em repouso >= 40%. Para pacientes < 13 anos, a fração de encurtamento (SF) >= 26% por ecocardiograma ou MUGA pode substituir a FEVE.

• DESTINATÁRIO:

  • Para pacientes > 13,0 anos de idade: Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) (corrigida/ajustada para hemoglobina) > 40% e volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) > 50% do previsto (sem administração de broncodilatador) e capacidade vital forçada (CVF) > 50% do previsto.
  • Para pacientes < 13,0 anos de idade incapazes de realizar testes de função pulmonar (PFTs) devido à idade ou capacidade de desenvolvimento: (1) sem evidência de dispneia em repouso e (2) sem necessidade de oxigênio suplementar e (3) saturação de oxigênio (O2) > 92% no ar ambiente ao nível do mar (com níveis mais baixos permitidos em altitudes mais altas de acordo com o padrão de atendimento estabelecido [por exemplo, Utah, 4.200 pés acima do nível do mar, não fornece oxigênio suplementar, a menos que abaixo de 90%]).

• DESTINATÁRIO: Soronegativo para combinação de antígeno e anticorpo (Ag/Ab) do vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B ativa (HBV) (antígeno de superfície negativo) e sífilis (reagina plasmática rápida [RPR])

  • Se positivo, a quantificação do ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C deve ser realizada.
• DESTINATÁRIO: Anticorpos para antígenos de glóbulos vermelhos de doadores, incluindo ABO e rhesus (Rh), atendem aos requisitos de título institucional.
• DESTINATÁRIO: WOCBP ou homem sexualmente ativo: Concordância em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e 6 meses após HaploHCT de células T CD4+ esgotadas.
• DOADOR: Consentimento informado documentado e específico do protocolo City of Hope (COH) de acordo com as diretrizes locais, estaduais e federais
• DOADOR: Consentimento informado institucional geral documentado de acordo com as diretrizes locais, estaduais e federais.
• DOADOR: Idade: menos de 60 anos.
• DOADOR: A seleção de doadores Haplo é baseada na tipagem HLA e na relação com o receptor.
• DOADOR: Quando mais de um doador estiver disponível, o doador com o menor número de incompatibilidades de alelos HLA será escolhido, a menos que haja incompatibilidade cruzada de HLA ou um motivo médico para selecionar o contrário. Nos casos em que houver mais de um doador com o menor grau de incompatibilidade, os doadores serão selecionados com base na combinação mais favorável de compatibilidade HLA em testes de compatibilidade cruzada e compatibilidade ABO. A prioridade é dada ao menor número de incompatibilidades na direção hospedeiro versus enxerto (HVG) para minimizar o risco de falha do enxerto.
• DOADOR: Se houver mais de um doador com a menor quantidade de incompatibilidades do alelo hospedeiro versus enxerto (HVG), a priorização sugerida em ordem de importância inclui compatibilidade ABO, status de citomegalovírus (CMV) (use um doador soronegativo para um receptor soronegativo ou usar um doador soropositivo para um receptor soropositivo), idade mais jovem e peso mais leve (esta regra se aplica até os 18 anos de idade, no entanto, crianças também podem ser usadas como doadores, se apropriado) e sexo do doador (se tudo mais for igual, os machos são preferidos sobre as fêmeas nulíparas sobre as fêmeas multíparas).

• DOADOR: A triagem de doenças infecciosas realizada dentro de 30 dias antes da coleta de células-tronco e de acordo com as diretrizes federais e é:

  • Soronegativo para HIV Ag, HIV 1+2 Ab, vírus T-linfotrópico humano (HTLV) I/II Ab, antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), anticorpo core do vírus da hepatite B (HBcAb) (imunoglobulina M [IgM] e imunoglobulina G [IgG]), HCV Ab;
  • RPR negativo para sífilis.
• DOADOR: WOCBP: Teste de gravidez na urina realizado até 7 dias antes da mobilização de células-tronco
• DOADOR: Está aprovado e concluído a avaliação de acordo com as diretrizes institucionais.

Critério de exclusão:

• DESTINATÁRIO: As síndromes de insuficiência da medula óssea hereditárias e adquiridas (anemia não aplástica), como a anemia de Fanconi, devem ser descartadas de acordo com os padrões do centro.
• DESTINATÁRIO: Anormalidades citogenéticas clonais consistentes com síndrome pré-mielodisplásica (pré-MDS) ou MDS no exame de medula (por exemplo, Monossomia 7).
• DESTINATÁRIO: Quaisquer mutações somáticas (incluindo TERT, TERC, DKC1, NOP10) exceto PIG-A (PNH) ou mutação BCOR.
• DESTINATÁRIO: Diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD).
• DESTINATÁRIO: Presença de anticorpos HLA anti-doador (anticorpo HLA anti-doador positivo é definido como um teste de compatibilidade cruzada positivo de qualquer título por citotoxicidade dependente de complemento ou teste de citometria de fluxo ou a presença de anticorpo HLA anti-doador para a alta expressão loci HLA-A, B, C, DRB1 ou DPB1 com intensidade média de fluorescência [MFI] > 1000 por imunoensaio em fase sólida).
• RECIPIENTE: Transplante prévio de células-tronco alogênicas.
• DESTINATÁRIO: Transplante prévio de órgão sólido.
• DESTINATÁRIO: Reação com risco de vida conhecida (ou seja, anafilaxia) à Timoglobulina (marca registrada) que proibiria o uso para o paciente, pois este estudo requer o uso da preparação de ATG com Timoglobulina (marca registrada).
• DESTINATÁRIO: Infecção bacteriana, viral ou fúngica não controlada no momento da inscrição. Descontrolado é definido como uso atual de medicação e com progressão ou sem melhora clínica com tratamento médico adequado.
• DESTINATÁRIO: Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• DESTINATÁRIO: Hepatite B ou C ativa determinada por uma carga viral detectável de HBV ou HCV.
• DESTINATÁRIO: Pacientes do sexo feminino que estão grávidas (por prática institucional) ou amamentando.
• DESTINATÁRIO: Malignidades anteriores, exceto carcinoma basocelular ressecado ou carcinoma cervical tratado in situ. Câncer tratado com intenção curativa > 5 anos antes será permitido. Câncer tratado com intenção curativa =< 5 anos antes não será permitido, a menos que aprovado pelos presidentes do protocolo e/ou oficial do protocolo.
• DESTINATÁRIO: Alemtuzumabe ou ATG dentro de 2 semanas após a inscrição.
• DESTINATÁRIO: Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico.
• DESTINATÁRIO: Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística).
• DOADOR: Foi submetido a qualquer transplante (ou seja, órgão, célula-tronco, medula óssea, sangue).
• DOADOR: Recebendo quaisquer agentes em investigação, ou biológicos, quimioterápicos, imunossupressores ou radioterapia concomitantes.
• DOADOR: Infecção ativa.
• DOADOR: Razão médica ou física que torna improvável que o doador tolere ou coopere com a terapia de fator de crescimento e leucaférese.
• DOADOR: Fatores que colocam o doador em risco aumentado de complicações de leucaférese ou terapia com fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF).
• DOADOR: WOCBP: grávida ou =< 6 meses amamentando.