Régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (ciclofosfamida, pentostatina, globulina antitimocítica) seguido de trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas para el tratamiento de pacientes con anemia aplásica grave refractaria o recurrente

Criterios de inclusión:

• DESTINATARIOS: Consentimiento informado documentado del participante.
• BENEFICIARIO: Edad: >= 40 años pero =< 75 años de edad al momento de la inscripción.
• RECEPTOR: Falló al menos un ensayo de terapia inmunosupresora (IST) por ser refractario (persistencia de citopenia grave y cumplimiento de los criterios de enfermedad de SAA al menos 3 meses después de la IST inicial) o por haber recaído (mejoría inicial de la citopenia después de la IST de primera línea, pero luego un regreso posterior al cumplimiento de los criterios de enfermedad de SAA cuando se disminuye o cesa el IST). La IST podría haber incluido regímenes basados ​​en globulina antitimocito (ATG), inhibidores de calcineuPririn y/u otra terapia de dosis más alta dirigida al tratamiento de SAA primaria.
• RECEPTOR: Puntuación de desempeño de Karnofsky >= 60%.

• RECEPTOR: Diagnóstico confirmado de anemia aplásica severa como:

  • Celularidad de la médula ósea < 25 % o celularidad de la médula < 50 % pero con < 30 % de células hematopoyéticas residuales;

  • Dos de tres de los siguientes (en sangre periférica):

    • Neutrófilos < 0,5 x 10^9/L;
    • Plaquetas < 20 x 10^9/L;
    • Recuento de reticulocitos < 20 x 10^9/L (< 60 x 10^9/L usando un análisis automatizado).
• RECEPTOR: No hay disponible un donante emparentado emparentado totalmente compatible (coincidencia 6/6 para el antígeno leucocitario humano [HLA]-A y B en resolución intermedia o alta y DRbetaA1 en alta resolución usando tipificación basada en ácido desoxirribonucleico [ADN]).
• RECEPTOR: Familiar disponible del paciente que es compatible haploidéntico, incluidos padres biológicos, hermanos o medio hermanos, hijos, tíos/tías, primos hermanos, etc. Los donantes haploidénticos elegibles tendrán de 2 a 4 discrepancias si HLA-A, -B, Se utilizan los tipos -C y -DRB1; 2-5 discrepancias si se utiliza la tipificación HLA-A, -B, -C, -DRB1 y -DQB1; y de 2 a 6 discrepancias si se usa la tipificación HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 y -DPB1. Un desajuste unidireccional en la dirección del injerto contra el huésped o del huésped contra el injerto se considera un desajuste. El donante y el receptor deben demostrar que tienen una compatibilidad total de haplotipos al ser idénticos en un mínimo de un alelo (en una tipificación basada en ADN de alta resolución) en los siguientes loci genéticos: HLA-A, -B, -C y DRB1 si Se utiliza la tipificación de 8 alelos; HLA-A, -B, -C, -DRB1 y -DQB1 si se usa la tipificación de 10 alelos; y HLA-A, -B, -C, -DRB1-, DQB1 y -DPB1 es la tipificación de 12 alelos utilizada por el centro local.
• RECEPTOR: El paciente y/o tutor legal debe firmar el consentimiento informado para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH).
• RECEPTOR: El donante de haplo y/o tutor legal debe poder firmar documentos de consentimiento informado.
• RECEPTOR: El potencial donante haplo debe estar dispuesto y ser capaz de donar médula ósea.
• RECEPTOR: El peso del donante haplo debe ser >= 20 kg.
• RECEPTOR: Bilirrubina total < 3,0 x el límite superior normal (LSN) para la edad (los pacientes a los que se les ha diagnosticado la enfermedad de Gilbert pueden superar este límite)
• RECEPTOR: Aspartato aminotransferasa (AST) =< 5,0 x LSN.
• RECEPTOR: Alanina transaminasa (ALT) =< 5,0 x LSN.

• RECIPIENTE:

  • Para pacientes >= 13,0 años de edad en el momento de la inscripción: aclaramiento de creatinina de >= 50 ml/min por prueba de orina de 24 horas o la fórmula de Cockcroft-Gault.
  • Para pacientes < 13 años de edad en el momento de la inscripción: tasa de filtración glomerular (TFG) estimada mediante la fórmula de Schwartz actualizada > 90 ml/min/1,73 m ^ 2. Si la TFG estimada es < 90 ml/min/1,73 m^2, luego, la función renal debe medirse mediante el aclaramiento de creatinina de 24 horas o la TFG nuclear, y debe ser > 50 ml/min/1,73 m^2.
• RECEPTORA: Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• RECEPTOR: Ecocardiograma (ECHO) o adquisición multigated (MUGA): Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo >= 40%. Para pacientes menores de 13 años, la fracción de acortamiento (SF) >= 26% por ecocardiograma o MUGA puede sustituirse por FEVI.

• RECIPIENTE:

  • Para pacientes > 13,0 años de edad: Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) (corregida/ajustada por hemoglobina) > 40 % y volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) > 50 % previsto (sin administración de broncodilatador) y capacidad vital forzada (FVC) > 50% del valor previsto.
  • Para pacientes < 13,0 años de edad que no pueden realizar pruebas de función pulmonar (PFT) debido a la edad o la capacidad de desarrollo: (1) sin evidencia de disnea en reposo y (2) sin necesidad de oxígeno suplementario y (3) saturación de oxígeno (O2) > 92 % en el aire de la habitación al nivel del mar (con niveles más bajos permitidos en elevaciones más altas según el estándar de atención establecido por el centro [p. ej., Utah, 4200 pies sobre el nivel del mar, no proporciona oxígeno suplementario a menos que esté por debajo del 90 %]).

• RECEPTOR: Seronegativo para la combinación de antígeno y anticuerpo (Ag/Ab) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis B activo (VHB) (antígeno de superficie negativo) y sífilis (reagina plasmática rápida [RPR])

  • Si es positivo, se debe realizar la cuantificación del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C.
• RECEPTOR: Los anticuerpos contra los antígenos de glóbulos rojos del donante, incluidos ABO y rhesus (Rh), cumplen con los requisitos de títulos institucionales.
• RECEPTOR: WOCBP o hombre sexualmente activo: Acuerdo para usar un método anticonceptivo adecuado antes del ingreso al estudio y 6 meses después de la depleción de células T CD4+-HaploHCT.
• DONANTE: Consentimiento informado de City of Hope (COH) específico del protocolo documentado según las pautas locales, estatales y federales
• DONANTE: Consentimiento informado institucional general documentado según las pautas locales, estatales y federales.
• DONANTE: Edad: menor de 60 años.
• DONANTE: La selección de donantes de Haplo se basa en la tipificación de HLA y la relación con el receptor.
• DONANTE: Cuando haya más de un donante disponible, se elegirá el donante con el menor número de incompatibilidades de alelos HLA, a menos que exista una incompatibilidad cruzada de HLA o una razón médica para seleccionar lo contrario. En los casos en que haya más de un donante con el menor grado de incompatibilidad, los donantes se seleccionarán en función de la combinación más favorable de compatibilidad HLA en pruebas de compatibilidad cruzada y compatibilidad ABO. Se da prioridad al número más bajo de discrepancias en la dirección huésped contra injerto (HVG) para minimizar el riesgo de fracaso del injerto.
• DONANTE: Si hay más de un donante con la menor cantidad de discrepancias alélicas de huésped versus injerto (HVG), la priorización sugerida en orden de importancia incluye compatibilidad ABO, estado de citomegalovirus (CMV) (utilice un donante seronegativo para un receptor seronegativo o usar un donante seropositivo para un receptor seropositivo), edad más joven y peso más ligero (esta regla se aplica hasta los 18 años, sin embargo, los niños también pueden usarse como donantes si corresponde), y sexo del donante (si todo lo demás es igual, los machos son preferibles a las hembras nulíparas a las hembras multíparas).

• DONANTE: Examen de detección de enfermedades infecciosas realizado dentro de los 30 días anteriores a la recolección de células madre y según las pautas federales y es:

  • Seronegativo para HIV Ag, HIV 1+2 Ab, virus linfotrópico T humano (HTLV) I/II Ab, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo central del virus de la hepatitis B (HBcAb) (inmunoglobulina M [IgM] e inmunoglobulina G [IgG]), anticuerpos contra el VHC;
  • RPR negativo para sífilis.
• DONANTE: WOCBP: prueba de embarazo en orina realizada dentro de los 7 días anteriores a la movilización de células madre
• DONANTE: Se aprueba y completa la evaluación según las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• RECEPTOR: Los síndromes de insuficiencia de la médula ósea hereditarios y adquiridos (anemia no aplásica) como la anemia de Fanconi deben descartarse de acuerdo con los estándares del centro.
• RECEPTOR: anomalías citogenéticas clonales consistentes con síndrome premielodisplásico (pre-MDS) o MDS en el examen de médula (p. Monosomía 7).
• RECEPTOR: cualquier mutación somática (incluidas TERT, TERC, DKC1, NOP10) que no sea PIG-A (PNH) o mutación BCOR.
• RECEPTOR: Diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD).
• RECEPTOR: Presencia de anticuerpos anti-HLA del donante (anticuerpo anti-HLA del donante positivo se define como una prueba cruzada positiva de cualquier título por citotoxicidad dependiente del complemento o prueba de citometría de flujo o la presencia de anticuerpos anti-HLA del donante para la alta expresión loci HLA-A, B, C, DRB1 o DPB1 con intensidad de fluorescencia media [MFI] > 1000 mediante inmunoensayo en fase sólida).
• RECEPTOR: Trasplante alogénico previo de células madre.
• RECEPTOR: Trasplante previo de órgano sólido.
• RECEPTOR: Reacción potencialmente mortal conocida (es decir, anafilaxia) a la timoglobulina (marca registrada) que prohibiría el uso para el paciente ya que este estudio requiere el uso de la preparación de ATG de timoglobulina (marca registrada).
• RECEPTOR: Infección bacteriana, viral o fúngica no controlada en el momento de la inscripción. No controlado se define como tomando medicación actualmente y con progresión o sin mejoría clínica con tratamiento médico adecuado.
• RECEPTOR: Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• RECEPTOR: Hepatitis B o C activa determinada por una carga viral detectable de VHB o VHC.
• RECEPTORA: Pacientes del sexo femenino que se encuentran embarazadas (por práctica institucional) o en período de lactancia.
• RECEPTOR: Tumores malignos previos excepto carcinoma de células basales resecado o carcinoma de cuello uterino in situ tratado. Se permitirá el cáncer tratado con intención curativa > 5 años antes. El cáncer tratado con intención curativa = < 5 años antes no se permitirá a menos que lo aprueben los presidentes de protocolo y/o el oficial de protocolo.
• RECEPTOR: Alemtuzumab o ATG dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción.
• RECEPTOR: cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• BENEFICIARIO: Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística).
• DONANTE: Se ha sometido a algún trasplante (es decir, órgano, célula madre, médula ósea, sangre).
• DONANTE: Recibir cualquier agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia, inmunosupresión o radioterapia concurrentes.
• DONANTE: Infección activa.
• DONANTE: Razón médica o física que hace que el donante sea poco probable que tolere o coopere con la terapia con factor de crecimiento y la leucaféresis.
• DONANTE: Factores que colocan al donante en mayor riesgo de complicaciones por la leucoféresis o la terapia con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
• DONANTE: WOCBP: gestante o =< 6 meses de lactancia.