Een conditioneringsregime met verminderde intensiteit (cyclofosfamide, pentostatine, anti-thymocytglobuline) gevolgd door haplo-identieke hematopoëtische stamceltransplantatie voor de behandeling van patiënten met refractaire of recidiverende ernstige aplastische anemie

Inclusiecriteria:

• ONTVANGER: Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer.
• ONTVANGER: Leeftijd: >= 40 jaar maar =< 75 jaar op het moment van inschrijving.
• ONTVANGER: Heeft ten minste één proef met immunosuppressieve therapie (IST) niet doorstaan ​​omdat hij refractair was (aanhoudende ernstige cytopenie en vervulling van SAA-ziektecriteria ten minste 3 maanden na initiële IST) of terugval (aanvankelijke verbetering van cytopenie na eerstelijns-IST maar daarna een latere terugkeer naar vervulling van SAA-ziektecriteria wanneer IST wordt verminderd of stopgezet). IST had regimes op basis van anti-thymocytenglobuline (ATG), calcineuPririn-remmers en/of andere therapieën met een hogere dosis gericht op de behandeling van primaire SAA kunnen omvatten.
• ONTVANGER: Prestatiescore Karnofsky >= 60%.

• ONTVANGER: Bevestigde diagnose van ernstige aplastische anemie als:

  • Beenmerg cellulariteit < 25% of merg cellulariteit < 50% maar met < 30% resterende hematopoietische cellen;

  • Twee van de drie van de volgende (in perifeer bloed):

    • Neutrofielen < 0,5 x 10^9/L;
    • Bloedplaatjes < 20 x 10^9/L;
    • Aantal reticulocyten < 20 x 10^9/L (< 60 x 10^9/L met behulp van een geautomatiseerde analyse).
• ONTVANGER: Geen geschikte volledig gematchte verwante donor van broer of zus (6/6 match voor humaan leukocytenantigeen [HLA]-A en B met gemiddelde of hoge resolutie en DRbetaA1 met hoge resolutie met behulp van op deoxyribonucleïnezuur [DNA] gebaseerde typering) beschikbaar.
• ONTVANGER: beschikbaar familielid van de patiënt die een haploidentieke match is, inclusief biologische ouders, broers en zussen of halfbroers en -zussen, kinderen, ooms/tantes, neven en nichten, enz. In aanmerking komende haploidentieke donoren zullen 2-4 mismatches hebben als HLA-A, -B, -C, en -DRB1 typering wordt gebruikt; 2-5 mismatches als HLA-A, -B, -C, -DRB1 en -DQB1 typering wordt gebruikt; en 2-6 mismatches als HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 en -DPB1 typering wordt gebruikt. Een unidirectionele mismatch in de richting van graft versus host of host versus graft wordt als een mismatch beschouwd. De donor en ontvanger moeten aantonen dat ze een volledige haplotype-match zijn door identiek te zijn op ten minste één allel (bij DNA-gebaseerde typering met hoge resolutie) op de volgende genetische loci: HLA-A, -B, -C en DRB1 indien 8 alleltypering wordt gebruikt; HLA-A, -B, -C, -DRB1 en -DQB1 als 10-alleltypering wordt gebruikt; en HLA-A, -B, -C, -DRB1-, DQB1 en -DPB1 is 12 alleltypering wordt gebruikt door het lokale centrum.
• ONTVANGER: Patiënt en/of wettelijke voogd moeten geïnformeerde toestemming ondertekenen voor de hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
• ONTVANGER: De haplodonor en/of wettelijke voogd moet in staat zijn om geïnformeerde toestemmingsdocumenten te ondertekenen.
• ONTVANGER: De potentiële haplodonor moet bereid en in staat zijn om beenmerg te doneren.
• ONTVANGER: Het gewicht van de haplodonor moet >= 20 kg zijn.
• ONTVANGER: Totaal bilirubine < 3,0 x de bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (patiënten bij wie de ziekte van Gilbert is vastgesteld mogen deze grens overschrijden)
• ONTVANGER: aspartaataminotransferase (AST) =< 5,0 x ULN.
• ONTVANGER: Alaninetransaminase (ALAT) =< 5,0 x ULN.

• ONTVANGER:

  • Voor patiënten >= 13,0 jaar oud op het moment van inschrijving: creatinineklaring van >= 50 ml/min per 24 uur urinetest of de Cockcroft-Gault-formule.
  • Voor patiënten < 13 jaar bij inschrijving: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) geschat door de bijgewerkte Schwartz-formule > 90 ml/min/1,73 m^2. Als de geschatte GFR < 90 ml/min/1,73 m^2 is, dan moet de nierfunctie worden gemeten aan de hand van 24-uurs creatinineklaring of nucleaire GFR, en moet > 50 ml/min/1,73 m^2 zijn.
• ONTVANGER: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• ONTVANGER: Echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA): Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) in rust >= 40%. Voor patiënten < 13 jaar kan verkortingsfractie (SF) >= 26% door echocardiogram of MUGA worden vervangen door LVEF.

• ONTVANGER:

  • Voor patiënten > 13,0 jaar: diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd/gecorrigeerd voor hemoglobine) > 40% en geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) > 50% voorspeld (zonder toediening van bronchodilatator) en geforceerde vitale capaciteit (FVC) > 50% voorspeld.
  • Voor patiënten < 13 jaar die niet in staat zijn om longfunctietesten (PFT's) uit te voeren vanwege leeftijd of ontwikkelingsvermogen: (1) geen bewijs van kortademigheid in rust en (2) geen behoefte aan aanvullende zuurstof en (3) zuurstof (O2) verzadiging > 92% op kamerlucht op zeeniveau (met lagere niveaus toegestaan ​​op grotere hoogten volgens de vastgestelde zorgstandaard van het centrum [bijv. Utah, 4.200 voet boven zeeniveau, geeft geen aanvullende zuurstof tenzij onder 90%]).

• ONTVANGER: Seronegatief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antigeen en antilichaam (Ag/Ab) combo, hepatitis C-virus (HCV), actief hepatitis B-virus (HBV) (oppervlakte-antigeen negatief) en syfilis (rapid plasma reagin [RPR])

  • Indien positief, moet kwantificering van hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) worden uitgevoerd.
• ONTVANGER: Antilichamen tegen rode bloedcelantigenen van donoren, waaronder ABO en rhesus (Rh), voldoen aan de titervereisten van de instelling.
• ONTVANGER: WOCBP of seksueel actieve man: Overeenkomst om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan de studie en 6 maanden na CD4+ T-cel-depletie-HaploHCT.
• DONOR: Gedocumenteerde protocolspecifieke City of Hope (COH) geïnformeerde toestemming volgens lokale, provinciale en federale richtlijnen
• DONOR: gedocumenteerde algemene institutionele geïnformeerde toestemming volgens lokale, provinciale en federale richtlijnen.
• DONOR: Leeftijd: jonger dan 60 jaar.
• DONOR: Haplo-donorselectie is gebaseerd op HLA-typering en relatie tot ontvanger.
• DONOR: Wanneer er meer dan één donor beschikbaar is, wordt de donor met het laagste aantal HLA-allelmismatches gekozen, tenzij er sprake is van onverenigbaarheid van HLA-kruisingen of een medische reden om anders te selecteren. In gevallen waarin er meer dan één donor is met de minste mate van mismatch, worden donoren geselecteerd op basis van de meest gunstige combinatie van HLA-compatibiliteit in cross-matchtesten en ABO-compatibiliteit. Er wordt prioriteit gegeven aan het laagste aantal mismatches in de host-versus-graft (HVG) richting om het risico op transplantaatfalen te minimaliseren.
• DONOR: Als er meer dan één donor is met de minste hoeveelheid host-versus-graft (HVG)-allelmismatches, omvat de voorgestelde prioriteitstelling in volgorde van belangrijkheid ABO-compatibiliteit, cytomegalovirus (CMV)-status (gebruik een seronegatieve donor voor een seronegatieve ontvanger of gebruik een seropositieve donor voor een seropositieve ontvanger), jongere leeftijd en lichter gewicht (deze regel geldt tot 18 jaar, maar indien van toepassing mogen ook kinderen als donor worden gebruikt) en geslacht van de donor (als al het andere gelijk is, hebben mannetjes de voorkeur boven nulliparae vrouwtjes boven multipare vrouwtjes).

• DONOR: Screening op infectieziekten uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan stamcelverzameling en volgens federale richtlijnen en is:

  • Seronegatief voor HIV Ag, HIV 1+2 Ab, humaan T-lymfotroop virus (HTLV) I/II Ab, hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-virus kernantilichaam (HBcAb) (immunoglobuline M [IgM] en immunoglobuline G [IgG]), HCV Ab;
  • Negatieve RPR voor syfilis.
• DONOR: WOCBP: urinezwangerschapstesten uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan stamcelmobilisatie
• DONOR: Is goedgekeurd en voltooid volgens de richtlijnen van de instelling.

Uitsluitingscriteria:

• ONTVANGER: Erfelijke en verworven (niet-aplastische anemie) beenmergfalensyndromen zoals Fanconi-anemie moeten worden uitgesloten volgens de normen van het centrum.
• ONTVANGER: Klonale cytogenetische afwijkingen consistent met pre-myelodysplastisch syndroom (pre-MDS) of MDS bij beenmergonderzoek (bijv. Monosomie 7).
• ONTVANGER: Alle somatische mutaties (waaronder TERT, TERC, DKC1, NOP10) anders dan PIG-A (PNH) of BCOR-mutatie.
• ONTVANGER: Diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS).
• ONTVANGER: Aanwezigheid van anti-donor HLA-antilichamen (positief anti-donor HLA-antilichaam wordt gedefinieerd als een positieve cross-match test van elke titer door complementafhankelijke cytotoxiciteit of flowcytometrische testen of de aanwezigheid van anti-donor HLA-antilichaam tegen de hoge expressie loci HLA-A, B, C, DRB1 of DPB1 met gemiddelde fluorescentie-intensiteit [MFI] > 1000 volgens vaste-fase-immunoassay).
• ONTVANGER: Eerdere allogene stamceltransplantatie.
• ONTVANGER: Eerdere transplantatie van solide organen.
• ONTVANGER: Bekende levensbedreigende reactie (d.w.z. anafylaxie) op Thymoglobuline (geregistreerd handelsmerk) die het gebruik voor de patiënt zou verbieden aangezien dit onderzoek het gebruik van het Thymoglobuline (geregistreerd handelsmerk) preparaat van ATG vereist.
• ONTVANGER: Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie op het moment van inschrijving. Ongecontroleerd wordt gedefinieerd als momenteel medicatiegebruik en met progressie of geen klinische verbetering op adequate medische behandeling.
• ONTVANGER: Seropositief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• ONTVANGER: Actieve hepatitis B of C bepaald door een detecteerbare viral load van HBV of HCV.
• ONTVANGER: Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn (per instelling) of borstvoeding geven.
• ONTVANGER: Eerdere maligniteiten behalve gereseceerd basaalcelcarcinoom of behandeld cervicaal carcinoom in situ. Kanker die > 5 jaar eerder curatief is behandeld, is toegestaan. Kanker die curatief is behandeld =< 5 jaar eerder is niet toegestaan ​​tenzij goedgekeurd door de protocolvoorzitters en/of protocolfunctionaris.
• ONTVANGER: Alemtuzumab of ATG binnen 2 weken na inschrijving.
• ONTVANGER: Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures.
• ONTVANGER: Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek).
• DONOR: heeft een transplantatie ondergaan (d.w.z. orgaan, stamcel, beenmerg, bloed).
• DONOR: het ontvangen van onderzoeksmiddelen, of gelijktijdige biologische therapie, chemotherapie, immunosuppressie of bestralingstherapie.
• DONOR: Actieve infectie.
• DONOR: Medische of fysieke reden waardoor het onwaarschijnlijk is dat de donor groeifactortherapie en leukaferese tolereert of eraan meewerkt.
• DONOR: Factoren die de donor een verhoogd risico op complicaties van leukaferese of granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF) therapie geven.
• DONOR: WOCBP: zwanger of =< 6 maanden borstvoeding.