Kondicionační režim se sníženou intenzitou (cyklofosfamid, pentostatin, antithymocytární globulin) následovaný haploidentickou transplantací hematopoetických kmenových buněk pro léčbu pacientů s refrakterní nebo recidivující těžkou aplastickou anémií

Kritéria pro zařazení:

• PŘÍJEMCE: Doložený informovaný souhlas účastníka.
• PŘÍJEMCE: Věk: >= 40 let, ale =< 75 let v době zápisu.
• PŘÍJEMCE: Selhal alespoň v jedné studii imunosupresivní terapie (IST), protože byl refrakterní (přetrvávání těžké cytopenie a splnění kritérií onemocnění SAA alespoň 3 měsíce po počáteční IST) nebo relaboval (počáteční zlepšení cytopenie po IST první linie, ale poté pozdější návrat ke splnění kritérií onemocnění SAA, když je IST snížena nebo ukončena). IST mohla zahrnovat režimy založené na anti-thymocytárním globulinu (ATG), inhibitory kalcineuPririn a/nebo jinou terapii s vyššími dávkami zaměřenou na léčbu primární SAA.
• PŘÍJEMCE: Skóre výkonu Karnofsky >= 60 %.

• PŘÍJEMCE: Potvrzená diagnóza těžké aplastické anémie jako:

  • Celularita kostní dřeně < 25 % nebo celularita kostní dřeně < 50 %, ale s < 30 % reziduálních hematopoetických buněk;

  • Dva ze tří z následujících (v periferní krvi):

    • Neutrofily < 0,5 x 10^9/l;
    • krevní destičky < 20 x 10^9/l;
    • Počet retikulocytů < 20 x 10^9/l (< 60 x 10^9/l za použití automatické analýzy).
• PŘÍJEMCE: Není k dispozici žádný vhodný plně odpovídající příbuzný sourozenecký dárce (6/6 shoda pro lidský leukocytární antigen [HLA]-A a B ve středním nebo vysokém rozlišení a DRbetaA1 ve vysokém rozlišení pomocí typizace na základě deoxyribonukleové kyseliny [DNA]).
• PŘÍJEMCE: Dostupný příbuzný pacienta, který je haploidentickou shodou, včetně biologických rodičů, sourozenců nebo nevlastních sourozenců, dětí, strýců/tet, bratranců a sestřenic atd. Způsobilí haploidentičtí dárci budou mít 2–4 neshody, pokud HLA-A, -B, je použito typování -C a -DRB1; 2-5 neshod, pokud se použije typizace HLA-A, -B, -C, -DRB1 a -DQB1; a 2-6 neshod, pokud se použije typizace HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 a -DPB1. Jednosměrný nesoulad buď ve směru štěp versus hostitel nebo hostitel versus štěp je považován za nesoulad. Dárce a příjemce musí prokázat, že se shodují v plném haplotypu tím, že jsou identičtí minimálně v jedné alele (při typizaci na základě DNA s vysokým rozlišením) na následujících genetických lokusech: HLA-A, -B, -C a DRB1, pokud 8 používá se typizace alely; HLA-A, -B, -C, -DRB1 a -DQB1, pokud se použije 10 typizace alel; a HLA-A, -B, -C, -DRB1-, DQB1 a -DPB1 je 12 typizace alely, kterou používá místní centrum.
• PŘÍJEMCE: Pacient a/nebo zákonný zástupce musí podepsat informovaný souhlas s transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
• PŘÍJEMCE: Dárce haplo a/nebo zákonný zástupce musí být schopen podepsat dokumenty informovaného souhlasu.
• PŘÍJEMCE: Potenciální dárce haplo musí být ochoten a schopen darovat kostní dřeň.
• PŘÍJEMCE: Hmotnost dárce haplo musí být >= 20 kg.
• PŘÍJEMCE: Celkový bilirubin < 3,0 x horní hranice normálu (ULN) pro daný věk (pacienti, u kterých byla diagnostikována Gilbertova choroba, mohou tento limit překročit)
• PŘÍJEMCE: Aspartátaminotransferáza (AST) =< 5,0 x ULN.
• PŘÍJEMCE: Alanin transamináza (ALT) =< 5,0 x ULN.

• PŘÍJEMCE:

  • Pro pacienty ve věku >= 13,0 let v době zařazení: Clearance kreatininu >= 50 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec.
  • Pro pacienty ve věku < 13 let při zařazení: Rychlost glomerulární filtrace (GFR) odhadovaná podle aktualizovaného Schwartzova vzorce > 90 ml/min/1,73 m^2. Pokud je odhadovaná GFR < 90 ml/min/1,73 m^2, pak musí být funkce ledvin měřena pomocí 24hodinové clearance kreatininu nebo nukleární GFR a musí být > 50 ml/min/1,73 m^2.
• PŘÍJEMCE: Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• PŘÍJEMCE: Echokardiogram (ECHO) nebo multigovaná akvizice (MUGA): Ejekční frakce levé komory (LVEF) v klidu >= 40 %. U pacientů ve věku < 13 let může být LVEF nahrazena zkracovací frakcí (SF) >= 26 % podle echokardiogramu nebo MUGA.

• PŘÍJEMCE:

  • Pro pacienty ve věku > 13,0 let: Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (korigovaná/upravená na hemoglobin) > 40 % a usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) > 50 % předpokládaných (bez podání bronchodilatátoru) a předpokládaná vynucená vitální kapacita (FVC) > 50 %.
  • U pacientů ve věku < 13,0 let, kteří nejsou schopni provést testy funkce plic (PFT) kvůli věku nebo vývojovým schopnostem: (1) bez známek dušnosti v klidu a (2) bez potřeby doplňkového kyslíku a (3) saturace kyslíkem (O2) > 92 % na vzduchu v místnosti na úrovni moře (s nižšími hladinami povolenými ve vyšších nadmořských výškách podle zavedeného standardu péče v centru [např. Utah, 4 200 stop nad mořem, neposkytuje doplňkový kyslík, pokud není pod 90 %]).

• PŘÍJEMCE: Kombinace séronegativních antigenů viru lidské imunodeficience (HIV) a protilátek (Ag/Ab), viru hepatitidy C (HCV), aktivního viru hepatitidy B (HBV) (negativní na povrchový antigen) a syfilis (rychlá reaginace plazmy [RPR])

  • Pokud je pozitivní, musí být provedena kvantifikace ribonukleové kyseliny (RNA) hepatitidy C.
• PŘÍJEMCE: Protilátky proti dárcovským antigenům červených krvinek včetně ABO a rhesus (Rh) splňují institucionální požadavky na titr.
• PŘÍJEMCE: WOCBP nebo sexuálně aktivní muž: Souhlas s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie a 6 měsíců po HaploHCT s deplecí CD4+ T-buněk.
• DÁRCE: Dokumentovaný informovaný souhlas města naděje (COH) specifický pro protokol podle místních, státních a federálních směrnic
• DÁRCE: Dokumentovaný obecný institucionální informovaný souhlas podle místních, státních a federálních směrnic.
• DÁRCE: Věk: mladší 60 let.
• DÁRCE: Výběr dárce Haplo je založen na typizaci HLA a vztahu k příjemci.
• DÁRCE: Pokud je k dispozici více než jeden dárce, bude vybrán dárce s nejnižším počtem neshod alel HLA, pokud neexistuje nekompatibilita křížové zkoušky HLA nebo lékařský důvod vybrat jiný. V případech, kdy existuje více než jeden dárce s nejmenším stupněm neshody, budou dárci vybráni na základě nejvýhodnější kombinace HLA kompatibility v křížovém testování a ABO kompatibility. Upřednostňuje se nejnižší počet neshod ve směru hostitel versus štěp (HVG), aby se minimalizovalo riziko selhání štěpu.
• DÁRCE: Pokud existuje více než jeden dárce s nejmenším množstvím neshod alel hostitel-versus-štěp (HVG), navrhovaná priorita v pořadí důležitosti zahrnuje kompatibilitu ABO, stav cytomegaloviru (CMV) (použijte séronegativního dárce pro séronegativního příjemce nebo použít séropozitivního dárce pro séropozitivního příjemce), nižší věk a nižší hmotnost (toto pravidlo platí až do 18 let, ale jako dárce mohou být případně použity i děti) a pohlaví dárce (pokud je vše ostatní stejné, jsou preferováni samci před nuliparními samicemi před multiparními samicemi).

• DÁRCE: Screening infekčního onemocnění prováděný do 30 dnů před odběrem kmenových buněk a podle federálních směrnic a je:

  • Séronegativní pro HIV Ag, HIV 1+2 Ab, lidský T-lymfotropní virus (HTLV) I/II Ab, povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky viru hepatitidy B (HBcAb) (imunoglobulin M [IgM] a imunoglobulin G [IgG]), HCV Ab;
  • Negativní RPR na syfilis.
• DÁRCE: WOCBP: Těhotenský test z moči provedený do 7 dnů před mobilizací kmenových buněk
• DÁRCE: Je schváleno a dokončeno hodnocení podle institucionálních směrnic.

Kritéria vyloučení:

• PŘÍJEMCE: Dědičné a získané (neaplastická anémie) syndromy selhání kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, musí být vyloučeny podle standardů centra.
• PŘÍJEMCE: Klonální cytogenetické abnormality konzistentní s pre-myelodysplastickým syndromem (pre-MDS) nebo MDS při vyšetření dřeně (např. Monozomie 7).
• PŘÍJEMCE: Jakékoli somatické mutace (včetně TERT, TERC, DKC1, NOP10) jiné než mutace PIG-A (PNH) nebo BCOR.
• PŘÍJEMCE: Diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS).
• PŘÍJEMCE: Přítomnost antidárcovských HLA protilátek (pozitivní antidárcovská HLA protilátka je definována jako pozitivní křížový test jakéhokoli titru pomocí cytotoxicity závislé na komplementu nebo průtokovou cytometrií nebo přítomnost protidárcovské HLA protilátky proti vysoké expresi lokusy HLA-A, B, C, DRB1 nebo DPB1 se střední intenzitou fluorescence [MFI] > 1000 imunoanalýzou na pevné fázi).
• PŘÍJEMCE: Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
• PŘÍJEMCE: Předchozí transplantace pevného orgánu.
• PŘÍJEMCE: Známá život ohrožující reakce (tj. anafylaxe) na Thymoglobulin (registrovaná ochranná známka), která by pacientovi zakazovala použití, protože tato studie vyžaduje použití přípravku ATG Thymoglobulin (registrovaná ochranná známka).
• PŘÍJEMCE: Nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce v době registrace. Nekontrolovaný je definován jako současné užívání léků as progresí nebo žádným klinickým zlepšením při adekvátní lékařské léčbě.
• PŘÍJEMCE: Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• PŘÍJEMCE: Aktivní hepatitida B nebo C stanovená detekovatelnou virovou zátěží HBV nebo HCV.
• PŘÍJEMCE: Pacientky, které jsou těhotné (podle ústavní praxe) nebo kojící.
• PŘÍJEMCE: Předchozí malignity kromě resekovaného bazaliomu nebo léčeného cervikálního karcinomu in situ. Rakovina léčená s léčebným záměrem před > 5 lety bude povolena. Rakovina léčená s léčebným záměrem =< 5 let předtím nebude povolena, pokud nebude schválena předsedou protokolu a/nebo úředníkem protokolu.
• PŘÍJEMCE: Alemtuzumab nebo ATG do 2 týdnů od zařazení.
• PŘÍJEMCE: Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie.
• PŘÍJEMCE: Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou).
• DÁRCE: Prodělal jakoukoli transplantaci (tj. orgán, kmenová buňka, kostní dřeň, krev).
• DÁRCE: Přijímání jakýchkoli zkoumaných látek nebo souběžné biologické, chemoterapie, imunosuprese nebo radiační terapie.
• DÁRCE: Aktivní infekce.
• DÁRCE: Lékařský nebo fyzický důvod, kvůli kterému je nepravděpodobné, že by dárce toleroval terapii růstovým faktorem a leukaferézu nebo s nimi nespolupracoval.
• DÁRCE: Faktory, které dárce vystavují zvýšenému riziku komplikací z leukaferézy nebo terapie faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF).
• DÁRCE: WOCBP: těhotná nebo =< 6 měsíců kojení.