Schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (cyklofosfamid, pentostatyna, globulina antytymocytarna), a następnie haploidentyczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w leczeniu pacjentów z oporną na leczenie lub nawracającą ciężką niedokrwistością aplastyczną

Kryteria przyjęcia:

• ODBIORCA: Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika.
• ODBIORCA: Wiek: >= 40 lat, ale =< 75 lat w momencie rejestracji.
• BIORCA: Nieudana co najmniej jedna próba leczenia immunosupresyjnego (IST) z powodu oporności (utrzymywanie się ciężkiej cytopenii i spełnienie kryteriów choroby SAA co najmniej 3 miesiące po początkowej IST) lub nawrotu (początkowa poprawa cytopenii po pierwszej linii IST, ale następnie późniejszy powrót do spełnienia kryteriów choroby SAA, gdy IST ulega zmniejszeniu lub ustaniu). IST mogła obejmować schematy oparte na globulinie antytymocytarnej (ATG), inhibitory kalcyneupriryny i/lub inne terapie w wyższych dawkach ukierunkowane na leczenie pierwotnego SAA.
• ODBIORCA: Wynik wydajności Karnofsky'ego >= 60%.

• ODBIORCA: Potwierdzone rozpoznanie ciężkiej niedokrwistości aplastycznej jako:

  • Komórkowość szpiku kostnego < 25% lub komórkowość szpiku < 50%, ale z < 30% resztkowych komórek krwiotwórczych;

  • Dwa z trzech z następujących (we krwi obwodowej):

    • neutrofile < 0,5 x 10^9/l;
    • płytki krwi < 20 x 10^9/l;
    • Liczba retikulocytów < 20 x 10^9/L (< 60 x 10^9/L przy zastosowaniu analizy automatycznej).
• ODBIORCA: Brak odpowiedniego, w pełni dopasowanego spokrewnionego dawcy (zgodność 6/6 pod względem antygenu ludzkich leukocytów [HLA]-A i B w pośredniej lub wysokiej rozdzielczości oraz DRbetaA1 w wysokiej rozdzielczości przy użyciu typowania opartego na kwasie dezoksyrybonukleinowym [DNA]).
• ODBIORCA: Dostępny krewny pacjenta, który jest zgodny haploidentycznie, w tym rodzice biologiczni, rodzeństwo lub przyrodnie rodzeństwo, dzieci, wujkowie/ciotki, kuzyni pierwszego stopnia itp. Kwalifikujący się haploidentyczni dawcy będą mieli 2-4 niezgodności, jeśli HLA-A, -B, Używane jest pisanie -C i -DRB1; 2-5 niezgodności, jeśli zastosowano typowanie HLA-A, -B, -C, -DRB1 i -DQB1; i 2-6 niezgodności, jeśli stosuje się typowanie HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 i -DPB1. Jednokierunkowe niedopasowanie w kierunku przeszczepu w stosunku do żywiciela lub gospodarza w stosunku do przeszczepu jest uważane za niedopasowanie. Dawca i biorca muszą wykazać, że są w pełni zgodnymi haplotypami, będąc identycznymi co najmniej jednym allelem (przy typowaniu opartym na DNA w wysokiej rozdzielczości) w następujących loci genetycznych: HLA-A, -B, -C i DRB1, jeśli Stosuje się typowanie alleli 8; HLA-A, -B, -C, -DRB1 i -DQB1, jeśli stosuje się typowanie 10 alleli; a HLA-A, -B, -C, -DRB1-, DQB1 i -DPB1 to 12 typowanie alleli jest używane przez lokalne centrum.
• ODBIORCA: Pacjent i/lub opiekun prawny musi podpisać świadomą zgodę na przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT).
• ODBIORCA: Dawca haplo i/lub opiekun prawny musi być w stanie podpisać dokumenty świadomej zgody.
• ODBIORCA: Potencjalny dawca haplo musi być chętny i zdolny do oddania szpiku kostnego.
• ODBIORCA: Waga dawcy haplo musi być >= 20 kg.
• ODBIORCA: Całkowita bilirubina < 3,0 x górna granica normy (GGN) dla wieku (pacjenci, u których zdiagnozowano chorobę Gilberta, mogą przekroczyć tę granicę)
• ODBIORCA: Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 5,0 x GGN.
• ODBIORCA: Transaminaza alaninowa (ALT) =< 5,0 x GGN.

• ODBIORCA:

  • Dla pacjentów w wieku >= 13,0 lat w chwili włączenia do badania: klirens kreatyniny >= 50 ml/min na 24-godzinne badanie moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta.
  • Dla pacjentów w wieku < 13 lat w momencie włączenia do badania: Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) oszacowany na podstawie zaktualizowanego wzoru Schwartza > 90 ml/min/1,73 m^2. Jeśli oszacowany GFR wynosi < 90 ml/min/1,73 m^2, wtedy czynność nerek musi być mierzona na podstawie 24-godzinnego klirensu kreatyniny lub jądrowego GFR i musi wynosić > 50 ml/min/1,73 m^2.
• ODBIORCA: Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy Jeśli wynik testu z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• BIORCA: Echokardiogram (ECHO) lub akwizycja wielobramkowa (MUGA): Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w spoczynku >= 40%. U pacjentów w wieku < 13 lat frakcja skracająca (SF) >= 26% w badaniu echokardiograficznym lub MUGA może być zastąpiona LVEF.

• ODBIORCA:

  • Dla pacjentów w wieku > 13,0 lat: pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) (skorygowana/dostosowana do hemoglobiny) > 40% i natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) > 50% wartości należnej (bez podawania leku rozszerzającego oskrzela) oraz natężona pojemność życiowa (FVC) > 50% wartości należnej.
  • Dla pacjentów w wieku < 13,0 lat, u których nie można wykonać testów czynnościowych płuc (PFT) ze względu na wiek lub możliwości rozwojowe: (1) brak objawów duszności spoczynkowej i (2) brak konieczności podawania dodatkowego tlenu i (3) wysycenie tlenem (O2) > 92% powietrza w pomieszczeniu na poziomie morza (z niższymi poziomami dozwolonymi na wyższych wysokościach zgodnie z ustalonym standardem opieki w ośrodku [np. Utah, 4200 stóp nad poziomem morza, nie zapewnia dodatkowego tlenu, chyba że poniżej 90%]).

• ODBIORCA: Seronegatywny dla kombinacji antygenu ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i przeciwciał (Ag/Ab), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (ujemny na antygen powierzchniowy) i kiły (szybka reagina osocza [RPR])

  • W przypadku wyniku dodatniego należy wykonać oznaczenie ilościowe kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C.
• ODBIORCA: Przeciwciała skierowane przeciwko antygenom krwinek czerwonych dawcy, w tym ABO i rezus (Rh), spełniają wymogi instytucjonalne dotyczące miana.
• ODBIORCA: WOCBP lub aktywny seksualnie mężczyzna: Zgoda na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania i 6 miesięcy po zabiegu HaploHCT zubożonym w limfocyty T CD4+.
• DAWCA: Udokumentowana świadoma zgoda City of Hope (COH) zgodnie z lokalnymi, stanowymi i federalnymi wytycznymi
• DAWCA: Udokumentowana ogólna świadoma zgoda instytucji zgodnie z lokalnymi, stanowymi i federalnymi wytycznymi.
• DAWCA: Wiek: poniżej 60 lat.
• DONOR: Wybór dawcy Haplo opiera się na typowaniu HLA i stosunku do biorcy.
• DAWCA: Gdy dostępnych jest więcej niż jeden dawca, wybrany zostanie dawca z najmniejszą liczbą niezgodności alleli HLA, chyba że istnieje niezgodność krzyżowa HLA lub istnieje medyczny powód, aby wybrać inaczej. W przypadkach, gdy istnieje więcej niż jeden dawca z najmniejszym stopniem niedopasowania, dawcy zostaną wybrani na podstawie najkorzystniejszej kombinacji zgodności HLA w testach krzyżowych i zgodności ABO. Priorytetowo traktuje się najmniejszą liczbę niedopasowań w kierunku gospodarz-przeszczep (HVG), aby zminimalizować ryzyko niepowodzenia przeszczepu.
• DAWCA: Jeśli jest więcej niż jeden dawca z najmniejszą liczbą niezgodności alleli gospodarz przeciw przeszczepowi (HVG), sugerowana hierarchia ważności obejmuje zgodność ABO, status wirusa cytomegalii (CMV) (należy użyć dawcy sero-ujemnego dla seronegatywny biorca lub użyć dawcy seropozytywnego dla biorcy seropozytywnego), młodszy wiek i mniejsza waga (zasada ta obowiązuje do 18 roku życia, jednak w uzasadnionych przypadkach można wykorzystać dzieci jako dawców) oraz płeć dawcy (jeśli wszystko inne jest równe, samce są preferowane zamiast nieródek niż wieloródek).

• DAWCA: Badanie przesiewowe w kierunku chorób zakaźnych przeprowadzone w ciągu 30 dni przed pobraniem komórek macierzystych oraz zgodnie z wytycznymi federalnymi i jest:

  • Seronegatywny dla HIV Ag, HIV 1+2 Ab, ludzkiego wirusa limfotropowego T (HTLV) I/II Ab, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) (immunoglobulina M [IgM] i immunoglobulina G [IgG]), Ab HCV;
  • Ujemny RPR dla kiły.
• DAWCA: WOCBP: Test ciążowy z moczu wykonany w ciągu 7 dni przed mobilizacją komórek macierzystych
• DAWCA: Został zatwierdzony i przeszedł ocenę zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• ODBIORCA: Wrodzone i nabyte (niedokrwistość nieaplastyczna) zespoły niewydolności szpiku kostnego, takie jak niedokrwistość Fanconiego, należy wykluczyć zgodnie ze standardami ośrodka.
• ODBIORCA: Klonalne nieprawidłowości cytogenetyczne zgodne z zespołem przedmielodysplastycznym (pre-MDS) lub MDS w badaniu szpiku (np. Monosomia 7).
• ODBIORCA: Wszelkie mutacje somatyczne (w tym TERT, TERC, DKC1, NOP10) inne niż mutacja PIG-A (PNH) lub BCOR.
• ODBIORCA: Rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS).
• ODBIORCA: Obecność przeciwciał przeciwko HLA dawcy (dodatnie przeciwciało przeciwko HLA dawcy jest definiowane jako dodatni wynik testu krzyżowego dowolnego miana na podstawie badania cytotoksyczności zależnej od dopełniacza lub cytometrii przepływowej lub obecność przeciwciała przeciwko HLA dawcy na wysoką ekspresję loci HLA-A, B, C, DRB1 lub DPB1 ze średnią intensywnością fluorescencji [MFI] > 1000 w teście immunologicznym na fazie stałej).
• BORATOR: Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• ODBIORCA: Przebyty przeszczep narządu miąższowego.
• ODBIORCA: Znana zagrażająca życiu reakcja (tj. anafilaksja) na Thymoglobulin (zarejestrowany znak towarowy), która uniemożliwiałaby stosowanie u pacjenta, ponieważ to badanie wymaga użycia preparatu Thymoglobulin (zarejestrowany znak towarowy) preparatu ATG.
• ODBIORCA: Niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza w momencie rejestracji. Niekontrolowane definiuje się jako aktualnie przyjmujące leki iz postępem lub brakiem poprawy klinicznej przy odpowiednim leczeniu.
• ODBIORCA: Seropozytywny dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• ODBIORCA: Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C określone na podstawie wykrywalnego miana wirusa HBV lub HCV.
• ODBIORCA: Pacjentki w ciąży (zgodnie z praktyką instytucjonalną) lub karmiące piersią.
• ODBIORCA: Wcześniejsze nowotwory złośliwe, z wyjątkiem wyciętego raka podstawnokomórkowego lub leczonego raka szyjki macicy in situ. Rak leczony z zamiarem wyleczenia > 5 lat wcześniej będzie dozwolony. Rak leczony z zamiarem wyleczenia =< 5 lat wcześniej nie będzie dozwolony, chyba że zostanie zatwierdzony przez przewodniczących protokołu i/lub oficera protokołu.
• ODBIORCA: Alemtuzumab lub ATG w ciągu 2 tygodni od rejestracji.
• ODBIORCA: Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego.
• ODBIORCA: Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką).
• DAWCA: Przeszedł jakąkolwiek transplantację (tj. narząd, komórka macierzysta, szpik kostny, krew).
• DAWCA: Przyjmowanie jakichkolwiek środków badawczych lub równoczesne leczenie biologiczne, chemioterapia, immunosupresja lub radioterapia.
• DAWCA: Aktywna infekcja.
• DAWCA: Przyczyna medyczna lub fizyczna, która sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby dawca tolerował lub współpracował z terapią czynnikiem wzrostu i leukaferezą.
• DONOR: Czynniki, które narażają dawcę na zwiększone ryzyko powikłań związanych z leukaferezą lub terapią czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
• DAWCA: WOCBP: w ciąży lub =< 6 miesięcy karmienia piersią.