Режим кондиционирования пониженной интенсивности (циклофосфамид, пентостатин, антитимоцитарный глобулин) с последующей гаплоидентичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для лечения пациентов с рефрактерной или рецидивирующей тяжелой апластической анемией

Критерии включения:

• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Задокументированное информированное согласие участника.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Возраст: >= 40 лет, но =< 75 лет на момент регистрации.
• РЕЦИПЕНТ: Неудача по крайней мере в одном испытании иммуносупрессивной терапии (ИСТ) из-за рефрактерности (сохранение тяжелой цитопении и выполнение критериев болезни SAA по крайней мере через 3 месяца после начальной ИСТ) или рецидива (начальное улучшение цитопении после первой линии ИСТ, но затем более позднее возвращение к выполнению критериев заболевания SAA при уменьшении или прекращении IST). ИСТ могла включать схемы на основе антитимоцитарного глобулина (АТГ), ингибиторы кальцинеупририна и/или другие более высокие дозы терапии, направленные на лечение первичной САА.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: оценка по Карновски >= 60%.

• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Подтвержденный диагноз тяжелой апластической анемии:

  • Клеточность костного мозга < 25 % или клеточность костного мозга < 50 %, но с < 30 % остаточных гемопоэтических клеток;

  • Два из трех из следующих (в периферической крови):

    • Нейтрофилы <0,5 x 10^9/л;
    • Тромбоциты < 20 x 10^9/л;
    • Количество ретикулоцитов < 20 x 10 ^ 9 / л (< 60 x 10 ^ 9 / л с использованием автоматического анализа).
• РЕЦИПЕНТ: Нет подходящего полностью совместимого родственного родственного донора (6/6 совпадений по человеческому лейкоцитарному антигену [HLA]-A и B при промежуточном или высоком разрешении и DRbetaA1 при высоком разрешении с использованием типирования на основе дезоксирибонуклеиновой кислоты [ДНК]).
• РЕЦИПЕНТ: Доступный родственник пациента, который является гаплоидентичным, включая биологических родителей, братьев и сестер или сводных братьев и сестер, детей, дядей/тетей, двоюродных братьев и сестер и т. д. Подходящие гаплоидентичные доноры будут иметь 2-4 несовпадения, если HLA-A, -B, Используется типизация -C и -DRB1; 2-5 несоответствий, если используется типирование HLA-A, -B, -C, -DRB1 и -DQB1; и 2-6 несоответствий, если используется типирование HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 и -DPB1. Однонаправленное несоответствие либо в направлении трансплантат-хозяин, либо в направлении хозяин-трансплантат считается несоответствием. Донор и реципиент должны продемонстрировать, что они полностью совпадают по гаплотипу, будучи идентичными как минимум по одному аллелю (при типировании на основе ДНК с высоким разрешением) в следующих генетических локусах: HLA-A, -B, -C и DRB1, если используется 8-аллельное типирование; HLA-A, -B, -C, -DRB1 и -DQB1, если используется типирование по 10 аллелям; и HLA-A, -B, -C, -DRB1-, DQB1 и -DPB1 - типирование 12 аллелей используется местным центром.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Пациент и/или законный опекун должны подписать информированное согласие на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Донор гаплогруппы и/или законный опекун должен иметь возможность подписывать документы об информированном согласии.
• РЕЦИПЕНТ: Потенциальный гаплодонор должен быть готов и способен пожертвовать костный мозг.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Вес донора гаплогруппы должен быть >= 20 кг.
• РЕЦИПЕНТ: Общий билирубин < 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста (пациенты, у которых диагностирована болезнь Жильбера, могут превышать этот предел)
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 5,0 x ВГН.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Аланиновая трансаминаза (АЛТ) = < 5,0 x ВГН.

• ПОЛУЧАТЕЛЬ:

  • Для пациентов >= 13,0 лет на момент включения: клиренс креатинина >= 50 мл/мин за 24-часовой анализ мочи или формула Кокрофта-Голта.
  • Для пациентов младше 13 лет на момент включения: скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по обновленной формуле Шварца, > 90 мл/мин/1,73. м^2. Если расчетная СКФ < 90 мл/мин/1,73 м^2, затем функция почек должна быть измерена по 24-часовому клиренсу креатинина или ядерной СКФ и должна быть > 50 мл/мин/1,73 м^2.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки.
• РЕЦИПЕНТ: Эхокардиограмма (ЭХО) или сбор данных с несколькими стробами (MUGA): фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в покое >= 40%. Для пациентов в возрасте < 13 лет фракция укорочения (SF) >= 26% по эхокардиограмме или MUGA может быть заменена ФВ ЛЖ.

• ПОЛУЧАТЕЛЬ:

  • Для пациентов > 13,0 лет: Диффузионная способность легких для монооксида углерода (DLCO) (с поправкой на гемоглобин) > 40% и объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) > 50% от должного (без введения бронхолитиков) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) > 50% от должного.
  • Для пациентов в возрасте < 13,0 лет, которые не могут выполнять тесты функции легких (PFT) из-за возраста или особенностей развития: (1) нет признаков одышки в покое и (2) нет необходимости в дополнительном кислороде и (3) насыщение кислородом (O2) > 92% в комнатном воздухе на уровне моря (с более низкими уровнями, разрешенными на больших высотах в соответствии с установленным центральным стандартом медицинской помощи [например, Юта, 4200 футов над уровнем моря, не дает дополнительный кислород, если не ниже 90%]).

• ПОЛУЧАТЕЛЬ: серонегативные в отношении комбинации антигена и антитела (Ag/Ab) вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита С (ВГС), активного вируса гепатита В (ВГВ) (отрицательный поверхностный антиген) и сифилиса (быстрый реагин плазмы [RPR])

  • В случае положительного результата необходимо провести количественный анализ рибонуклеиновой кислоты (РНК) гепатита С.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Антитела к антигенам донорских эритроцитов, включая АВО и резус (Rh), соответствуют установленным требованиям к титру.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: WOCBP или сексуально активный мужчина: согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и через 6 месяцев после CD4+-Т-клеточно-истощенного-HaploHCT.
• ДОНОР: Задокументированное информированное согласие City of Hope (COH) для конкретного протокола в соответствии с местными, государственными и федеральными рекомендациями.
• ДОНОР: Задокументированное информированное согласие учреждения в соответствии с местными, государственными и федеральными правилами.
• ДОНОРЫ: Возраст: моложе 60 лет.
• ДОНОР: Выбор донора Haplo основан на типировании HLA и родстве с реципиентом.
• ДОНОР: Если доступно более одного донора, будет выбран донор с наименьшим количеством несовпадений аллелей HLA, за исключением случаев перекрестной несовместимости HLA или медицинских причин для выбора другого. В случаях, когда имеется более одного донора с наименьшей степенью несоответствия, доноры будут выбраны на основе наиболее благоприятного сочетания HLA-совместимости при перекрестном тестировании и совместимости по системе ABO. Приоритет отдается наименьшему количеству несоответствий в направлении «хозяин против трансплантата» (HVG), чтобы свести к минимуму риск отказа трансплантата.
• ДОНОР: Если имеется более одного донора с наименьшим количеством несовпадений аллелей «хозяин против трансплантата» (HVG), предлагаемая расстановка приоритетов в порядке важности включает совместимость по системе ABO, статус цитомегаловируса (CMV) (используйте серонегативного донора для сероотрицательный реципиент или использовать серопозитивного донора для серопозитивного реципиента), более молодой возраст и меньший вес (это правило применяется до 18 лет, однако дети также могут быть использованы в качестве доноров, если это уместно) и пол донора (при прочих равных, самцы предпочтительнее нерожавших самок, чем повторнородящих самок).

• ДОНОР: Скрининг на инфекционные заболевания проводится в течение 30 дней до забора стволовых клеток и в соответствии с федеральными рекомендациями и включает:

  • Серонегативны в отношении антигена ВИЧ, антител к ВИЧ 1+2, антител к Т-лимфотропному вирусу человека (HTLV) I/II, поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg), сердцевинных антител вируса гепатита В (HBcAb) (иммуноглобулин M [IgM] и иммуноглобулин G [IgG]), антитела к ВГС;
  • Отрицательный RPR на сифилис.
• ДОНОР: WOCBP: Тест мочи на беременность, проведенный в течение 7 дней до мобилизации стволовых клеток
• ДОНОР: Утверждена и завершена оценка в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• РЕЦИПЕНТ: Наследственные и приобретенные (неапластическая анемия) синдромы недостаточности костного мозга, такие как анемия Фанкони, должны быть исключены в соответствии со стандартами центра.
• РЕЦИПЕНТ: Клональные цитогенетические аномалии, соответствующие предмиелодиспластическому синдрому (пре-МДС) или МДС при исследовании костного мозга (например, Моносомия 7).
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Любые соматические мутации (включая TERT, TERC, DKC1, NOP10), кроме мутации PIG-A (PNH) или BCOR.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Диагноз миелодиспластического синдрома (МДС).
• РЕЦИПЕНТ: наличие анти-донорских антител к HLA (положительное антитело к донорскому HLA определяется как положительный тест на перекрестную совместимость любого титра с помощью комплемент-зависимой цитотоксичности или проточной цитометрии или наличие анти-донорского антитела к HLA с высокой экспрессией). локусы HLA-A, B, C, DRB1 или DPB1 со средней интенсивностью флуоресценции [MFI] > 1000 по данным твердофазного иммуноанализа).
• РЕЦИПЕНТ: Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
• РЕЦИПЕНТ: Предыдущая трансплантация паренхиматозных органов.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Известная опасная для жизни реакция (например, анафилаксия) на тимоглобулин (зарегистрированная торговая марка), которая запрещает использование для пациента, поскольку это исследование требует использования препарата тимоглобулина (зарегистрированная торговая марка) ATG.
• РЕЦИПЕНТ: Неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция на момент регистрации. Неконтролируемое состояние определяется как принимающее в настоящее время лекарство и имеющее прогрессирование или отсутствие клинического улучшения при адекватном медикаментозном лечении.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Серопозитивный к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: активный гепатит В или С, определяемый определяемой вирусной нагрузкой ВГВ или ВГС.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Беременные пациентки (в соответствии с практикой учреждения) или кормящие грудью.
• РЕЦИПЕНТ: Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением резецированной базально-клеточной карциномы или леченной карциномы шейки матки in situ. Разрешается рак, леченный с лечебной целью более 5 лет назад. Рак, леченный с лечебной целью = < 5 лет назад, не будет разрешен, если это не будет одобрено председателем протокола и / или сотрудником протокола.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: Алемтузумаб или АТГ в течение 2 недель после регистрации.
• РЕЦИПЕНТ: Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
• ПОЛУЧАТЕЛЬ: предполагаемые участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой).
• ДОНОР: Перенес любую трансплантацию (т.е. орган, стволовая клетка, костный мозг, кровь).
• ДОНОР: Прием любых исследуемых препаратов или одновременная биологическая, химиотерапия, иммуносупрессия или лучевая терапия.
• ДОНОР: Активная инфекция.
• ДОНОР: Медицинская или физическая причина, из-за которой донор вряд ли перенесет или будет сотрудничать с терапией факторами роста и лейкаферезом.
• ДОНОР: Факторы, которые подвергают донора повышенному риску осложнений после лейкафереза ​​или терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ).
• ДОНОР: WOCBP: беременна или =< 6 месяцев грудного вскармливания.