Un regime di condizionamento a intensità ridotta (ciclofosfamide, pentostatina, globulina anti-timocita) seguito da trapianto di cellule staminali emopoietiche aploidentiche per il trattamento di pazienti con anemia aplastica grave refrattaria o ricorrente

Criterio di inclusione:

• DESTINATARIO: Consenso informato documentato del partecipante.
• DESTINATARIO: Età: >= 40 anni ma =< 75 anni al momento dell'iscrizione.
• DESTINATARIO: Fallimento di almeno uno studio di terapia immunosoppressiva (IST) per refrattarietà (persistenza di citopenia grave e soddisfacimento dei criteri di malattia SAA almeno 3 mesi dopo IST iniziale) o recidiva (miglioramento iniziale della citopenia dopo IST di prima linea ma poi un successivo ritorno al soddisfacimento dei criteri di malattia SAA quando l'IST viene ridotto o cessato). L'IST avrebbe potuto includere regimi a base di globulina antitimocitaria (ATG), inibitori della calcineuPririn e/o altra terapia a dose più elevata diretta al trattamento dell'ASA primario.
• DESTINATARIO: Punteggio di performance Karnofsky >= 60%.

• DESTINATARIO: diagnosi confermata di grave anemia aplastica come:

  • Cellularità del midollo osseo < 25% o cellularità del midollo < 50% ma con < 30% di cellule ematopoietiche residue;

  • Due su tre dei seguenti (nel sangue periferico):

    • Neutrofili < 0,5 x 10^9/L;
    • Piastrine < 20 x 10^9/L;
    • Conta dei reticolociti < 20 x 10^9/L (< 60 x 10^9/L utilizzando un'analisi automatizzata).
• DESTINATARIO: Non è disponibile alcun donatore di pari livello completamente compatibile (corrispondenza 6/6 per l'antigene leucocitario umano [HLA]-A e B a risoluzione intermedia o alta e DRbetaA1 ad alta risoluzione utilizzando la tipizzazione basata sull'acido desossiribonucleico [DNA]) disponibile.
• DESTINATARIO: Parente disponibile del paziente che è una corrispondenza aploidentica, inclusi genitori biologici, fratelli o fratellastri, figli, zii/zie, cugini di primo grado, ecc. I donatori aploidentici idonei avranno 2-4 mancate corrispondenze se HLA-A, -B, Viene utilizzata la tipizzazione -C e -DRB1; 2-5 mancate corrispondenze se si utilizza la tipizzazione HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQB1; e 2-6 mancate corrispondenze se si utilizza la tipizzazione HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 e -DPB1. Una discrepanza unidirezionale nella direzione dell'innesto contro l'ospite o dell'ospite contro l'innesto è considerata una discrepanza. Il donatore e il ricevente devono dimostrare di corrispondere completamente all'aplotipo essendo identici per almeno un allele (con tipizzazione basata sul DNA ad alta risoluzione) nei seguenti loci genetici: HLA-A, -B, -C e DRB1 se Viene utilizzata la tipizzazione di 8 alleli; HLA-A, -B, -C, -DRB1 e -DQB1 se viene utilizzata la tipizzazione a 10 alleli; e HLA-A, -B, -C, -DRB1-, DQB1 e -DPB1 è la tipizzazione di 12 alleli utilizzata dal centro locale.
• DESTINATARIO: Il paziente e/o il tutore legale devono firmare il consenso informato per il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT).
• DESTINATARIO: il donatore di aplo e/o il tutore legale devono essere in grado di firmare documenti di consenso informato.
• DESTINATARIO: Il potenziale donatore di aplo deve essere disposto e in grado di donare midollo osseo.
• DESTINATARIO: Il peso del donatore di aplo deve essere >= 20 kg.
• DESTINATARIO: Bilirubina totale < 3,0 x il limite superiore della norma (ULN) per l'età (i pazienti a cui è stata diagnosticata la malattia di Gilbert possono superare questo limite)
• DESTINATARIO: Aspartato aminotransferasi (AST) = < 5,0 x ULN.
• DESTINATARIO: Alanina transaminasi (ALT) = < 5,0 x ULN.

• DESTINATARIO:

  • Per pazienti di età >= 13,0 anni al momento dell'arruolamento: clearance della creatinina >= 50 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault.
  • Per i pazienti di età < 13 anni al momento dell'arruolamento: velocità di filtrazione glomerulare (GFR) stimata mediante la formula di Schwartz aggiornata > 90 mL/min/1,73 m^2. Se la velocità di filtrazione glomerulare stimata è < 90 mL/min/1,73 m^2, quindi la funzione renale deve essere misurata mediante la clearance della creatinina nelle 24 ore o la velocità di filtrazione glomerulare nucleare e deve essere > 50 ml/min/1,73 m^2.
• DESTINATARI: Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urina negativo Se il test sulle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• DESTINATARIO: Ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multigated (MUGA): frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) a riposo >= 40%. Per i pazienti di età < 13 anni, la frazione di accorciamento (SF) >= 26% mediante ecocardiogramma o MUGA può sostituire la LVEF.

• DESTINATARIO:

  • Per i pazienti > 13,0 anni di età: capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretta/aggiustata per l'emoglobina) > 40% e volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) > 50% del predetto (senza somministrazione di broncodilatatore) e capacità vitale forzata (FVC) > 50% del previsto.
  • Per i pazienti < 13,0 anni di età non in grado di eseguire i test di funzionalità polmonare (PFT) a causa dell'età o della capacità di sviluppo: (1) nessuna evidenza di dispnea a riposo e (2) nessuna necessità di ossigeno supplementare e (3) saturazione di ossigeno (O2) > 92% sull'aria ambiente a livello del mare (con livelli più bassi consentiti ad altitudini più elevate per standard di cura del centro stabilito [ad esempio, Utah, 4.200 piedi sopra il livello del mare, non fornisce ossigeno supplementare a meno che non sia inferiore al 90%]).

• DESTINATARIO: sieronegativo per la combinazione antigene e anticorpo (Ag/Ab) del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B attivo (HBV) (antigene di superficie negativo) e sifilide (reagina plasmatica rapida [RPR])

  • Se positivo, deve essere eseguita la quantificazione dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C.
• DESTINATARIO: Gli anticorpi contro gli antigeni dei globuli rossi del donatore, inclusi ABO e Rhesus (Rh), soddisfano i requisiti di titolo istituzionale.
• DESTINATARIO: WOCBP o maschio sessualmente attivo: accordo per l'uso di un contraccettivo adeguato prima dell'ingresso nello studio e 6 mesi dopo l'HaploHCT con deplezione di cellule T CD4+.
• DONATORE: Consenso informato City of Hope (COH) specifico del protocollo documentato secondo le linee guida locali, statali e federali
• DONATORE: consenso informato istituzionale generale documentato secondo le linee guida locali, statali e federali.
• DONATORE: Età: meno di 60 anni.
• DONATORE: la selezione del donatore Haplo si basa sulla tipizzazione HLA e sulla relazione con il ricevente.
• DONATORE: quando è disponibile più di un donatore, verrà scelto il donatore con il minor numero di mancate corrispondenze di alleli HLA a meno che non vi sia incompatibilità di compatibilità incrociata HLA o un motivo medico per selezionare diversamente. Nei casi in cui vi sia più di un donatore con il minor grado di discrepanza, i donatori saranno selezionati in base alla combinazione più favorevole di compatibilità HLA nei test di compatibilità incrociata e compatibilità ABO. La priorità viene assegnata al numero più basso di mancate corrispondenze nella direzione host-versus-graft (HVG) per ridurre al minimo il rischio di fallimento dell'innesto.
• DONATORE: se c'è più di un donatore con il minor numero di mancate corrispondenze alleliche host-versus-graft (HVG), la priorità suggerita in ordine di importanza include la compatibilità ABO, lo stato del citomegalovirus (CMV) (usare un donatore sieronegativo per un ricevente sieronegativo o utilizzare un donatore sieropositivo per un ricevente sieropositivo), età inferiore e peso inferiore (questa regola si applica fino all'età di 18 anni, tuttavia, se del caso, possono essere utilizzati anche bambini come donatori) e sesso del donatore (se tutto il resto è uguale, i maschi sono preferiti alle femmine nullipare rispetto alle femmine multipare).

• DONATORE: screening delle malattie infettive eseguito entro 30 giorni prima della raccolta delle cellule staminali e secondo le linee guida federali ed è:

  • Sieronegativo per HIV Ag, HIV 1+2 Ab, virus T-linfotropico umano (HTLV) I/II Ab, antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg), anticorpo core del virus dell'epatite B (HBcAb) (immunoglobulina M [IgM] e immunoglobulina G [IgG]), anticorpi anti-HCV;
  • RPR negativo per la sifilide.
• DONATORE: WOCBP: test di gravidanza sulle urine eseguito entro 7 giorni prima della mobilizzazione delle cellule staminali
• DONATORE: è stato approvato e ha completato la valutazione secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• DESTINATARIO: Le sindromi da insufficienza midollare ereditaria e acquisita (anemia non aplastica) come l'anemia di Fanconi devono essere escluse secondo gli standard del centro.
• DESTINATARIO: anomalie citogenetiche clonali coerenti con la sindrome pre-mielodisplastica (pre-MDS) o MDS all'esame del midollo (ad es. Monosomia 7).
• DESTINATARIO: Qualsiasi mutazione somatica (inclusi TERT, TERC, DKC1, NOP10) diversa dalla mutazione PIG-A (PNH) o BCOR.
• DESTINATARIO: Diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS).
• DESTINATARIO: Presenza di anticorpi HLA anti-donatore (l'anticorpo HLA anti-donatore positivo è definito come un test di corrispondenza incrociata positivo di qualsiasi titolo mediante citotossicità dipendente dal complemento o test citofluorimetrico o la presenza di anticorpi HLA anti-donatore all'alta espressione loci HLA-A, B, C, DRB1 o DPB1 con intensità di fluorescenza media [MFI] > 1000 mediante test immunologico in fase solida).
• DESTINATARIO: Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• DESTINATARIO: Precedente trapianto di organi solidi.
• DESTINATARIO: reazione nota pericolosa per la vita (ad es. anafilassi) a Thymoglobulin (marchio registrato) che ne vieterebbe l'uso per il paziente poiché questo studio richiede l'uso della preparazione Thymoglobulin (marchio registrato) di ATG.
• DESTINATARIO: Infezione batterica, virale o fungina incontrollata al momento dell'arruolamento. Incontrollato è definito come l'attuale assunzione di farmaci e con progressione o nessun miglioramento clinico con un trattamento medico adeguato.
• DESTINATARIO: Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• DESTINATARIO: Epatite attiva B o C determinata da una carica virale rilevabile di HBV o HCV.
• DESTINATARI: Pazienti di sesso femminile in gravidanza (secondo la pratica istituzionale) o che allattano.
• DESTINATARI: Pregressi tumori maligni eccetto carcinoma a cellule basali resecato o carcinoma cervicale trattato in situ. Sarà consentito il cancro trattato con intento curativo> 5 anni prima. Il cancro trattato con intento curativo = < 5 anni prima non sarà consentito a meno che non sia approvato dai presidenti del protocollo e/o dall'ufficiale del protocollo.
• DESTINATARIO: Alemtuzumab o ATG entro 2 settimane dall'arruolamento.
• DESTINATARIO: Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico.
• DESTINATARIO: Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica).
• DONATORE: ha subito un trapianto (es. organo, cellula staminale, midollo osseo, sangue).
• DONATORE: Ricezione di qualsiasi agente sperimentale o concomitante biologico, chemioterapia, immunosoppressione o radioterapia.
• DONATORE: Infezione attiva.
• DONATORE: Motivo medico o fisico che rende improbabile che il donatore tolleri o collabori con la terapia del fattore di crescita e la leucaferesi.
• DONATORE: Fattori che pongono il donatore a maggior rischio di complicanze da leucaferesi o terapia con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
• DONATORE: WOCBP: gravidanza o =<6 mesi in allattamento.