Une étude à doses multiples de bulévirtide chez des participants ayant une fonction hépatique normale ou altérée

Critères d'inclusion clés :

Tous les particuliers :

• Indice de masse corporelle (IMC) d'au moins 19,0 et d'au plus 40,0 kg/m^2 au moment du dépistage.
• Avoir une clairance de la créatinine (CLcr) calculée d'au moins 60 mL/min (selon la méthode Cockcroft-Gault) en fonction de la créatinine sérique et du poids corporel réel mesuré lors du dépistage.
• Les personnes désignées de sexe masculin à la naissance et les personnes désignées de sexe féminin à la naissance et en âge de procréer qui ont des rapports hétérosexuels doivent accepter d'utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole, comme décrit dans le protocole.
• Les personnes n'ont pas donné de sang dans les 56 jours suivant l'entrée à l'étude ou de plasma dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude et doivent s'abstenir de donner du sang dès l'admission à la clinique, tout au long de la période d'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les évaluations de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations lors du dépistage doivent être sans anomalies cliniquement significatives telles qu'évaluées par l'investigateur.
• Outre l'insuffisance hépatique chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique, l'individu doit, de l'avis de l'investigateur, être en suffisamment bonne santé pour participer à l'étude sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des signes vitaux et des évaluations de laboratoire de dépistage.
• Doit être disposé et capable de se conformer à toutes les exigences de l'étude.

Insuffisance hépatique :

• Avoir un diagnostic d'insuffisance hépatique chronique (> 6 mois), stable (modérée ou sévère selon le système de classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT) pour l'insuffisance hépatique modérée ou sévère [CPT Classe B ou C, respectivement]) sans changement significatif de l'état hépatique (tel que déterminé par l'investigateur) dans les 2 mois (60 jours) précédant le dépistage.

  • Les personnes atteintes d'insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent avoir un score de 7 à 9 ou de 10 à 15 sur le système de classification CPT lors du dépistage. Si le score d'un individu change au cours de l'étude, le score lors de la sélection sera utilisé pour la classification.

• Doit répondre à tous les paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

  • alanine aminotransférase (ALT) ≤ 10 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • aspartate aminotransférase (AST) ≤ 10 × LSN
  • plaquettes ≥ 25 000/mm^3
  • hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Les personnes atteintes d'insuffisance hépatique qui n'ont pas pris une dose stable de médicaments concomitants pendant au moins 4 semaines avant le dépistage (ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) et/ou pour qui des changements de dose sont susceptibles de se produire au cours de l'étude doivent avoir leurs médicaments examinés et approuvés par le promoteur.

Individus témoins appariés ayant une fonction hépatique normale :

• Avoir l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), la phosphatase alcaline, l'α-foetoprotéine, le rapport international normalisé et la bilirubine totale égale ou inférieure à la LSN ; et albumine au-dessus de la limite inférieure de la normale au dépistage et à l'admission.
• Doit être apparié pour l'âge (± 10 ans), le sexe (attribué à la naissance) et l'IMC (± 20 %, 18 ≤ IMC ≤ 40 kg/m^2) avec un individu du groupe d'insuffisance hépatique.

Critères d'exclusion clés :

Tous les particuliers :

• Test de grossesse sérique positif au dépistage et à l'admission.
• Allaitement individuel.
• Avoir reçu un médicament à l'étude dans les 30 jours précédant l'administration de l'étude.
• Avoir un abus actuel d'alcool ou de substances jugé par l'investigateur comme pouvant interférer avec la conformité individuelle ou la sécurité individuelle, ou un test de dépistage de drogue ou d'alcool positif lors du dépistage ou de l'admission.
• Avoir un mauvais accès veineux qui limite la saignée.
• Avoir été traité avec des stéroïdes systémiques, des thérapies immunosuppressives ou des agents chimiothérapeutiques dans les 3 mois précédant le dépistage ou devrait recevoir ces agents pendant l'étude.

• Avoir une histoire de l'un des éléments suivants:

  • Maladie cutanée grave importante, telle que, mais sans s'y limiter, éruption cutanée, allergie alimentaire, eczéma, psoriasis ou urticaire.
  • Sensibilité médicamenteuse importante ou allergie médicamenteuse (comme l'anaphylaxie ou l'hépatoxicité).
  • Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude, à leurs métabolites ou aux excipients de formulation.
  • Maladie cardiaque importante (y compris antécédents d'infarctus du myocarde sur la base de l'ECG et/ou des antécédents cliniques, tout antécédent de tachycardie ventriculaire, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cardiomyopathie dilatée avec fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 40 %) ; ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de décès inexpliqué chez un individu par ailleurs en bonne santé âgé de 1 à 30 ans.
  • Syncope, palpitations ou étourdissements inexpliqués.
  • Défibrillateur implanté ou stimulateur cardiaque.
  • Ulcère gastro-duodénal sévère, reflux gastro-oesophagien ou autres conditions d'hypersécrétion d'acide gastrique nécessitant un traitement médical prolongé (≥ 6 mois).
• Avoir une maladie médicale ou psychiatrique grave ou active (y compris la dépression).
• Nécessité d'un traitement continu avec ou d'une utilisation antérieure de tout médicament interdit répertorié dans le protocole.

Insuffisance hépatique :

• Avoir un résultat de test positif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) avec de l'acide ribonucléique (ARN) du VHC détectable lors du dépistage.
• Suspicion de carcinome hépatocellulaire (c'est-à-dire si alpha-foetoprotéine > 20 ng/mL lors du dépistage).
• Modifications anticipées des médicaments concomitants ou de la posologie utilisés pour traiter les symptômes de l'insuffisance hépatique ou des conditions comorbides associées qui pourraient entraîner des changements cliniquement significatifs des conditions médicales au cours de l'étude.
• Utilisation de médicaments hépatotoxiques connus, d'inhibiteurs cliniques du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1/3 ou d'inhibiteurs du polypeptide cotransporteur de taurocholate de sodium (NTCP) (concentration inhibitrice demi-maximale (CI50) ou constante d'inhibition cinétique [Ki] < 20 μM).
• Test positif pour les drogues d'abus, y compris l'alcool lors du dépistage ou de l'admission, à l'exception des opioïdes et du tétrahydrocannabinol (marijuana) sous prescription et vérifié par l'investigateur quant à la gestion de la douleur.

Individus témoins appariés ayant une fonction hépatique normale :

• Avoir un résultat de test positif pour les anticorps anti-VIH, HBsAg ou anti-VHC.
• Avoir des antécédents de maladie du foie, y compris la maladie de Gilbert.
• Avoir pris des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des produits à base de plantes, dans les 28 jours précédant le début de l'étude, à l'exception des vitamines et/ou de l'acétaminophène et/ou de l'ibuprofène et/ou des contraceptifs hormonaux.

Remarque : d'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.