Uno studio a dosi multiple di bulevirtide in partecipanti con funzionalità epatica normale o compromessa

Criteri chiave di inclusione:

Tutti gli individui:

• Indice di massa corporea (BMI) di almeno 19,0 e non superiore a 40,0 kg/m^2 allo screening.
• Avere una clearance della creatinina calcolata (CLcr) di almeno 60 ml/min (utilizzando il metodo Cockcroft-Gault) in base alla creatinina sierica e al peso corporeo effettivo misurato allo screening.
• Gli individui assegnati maschi alla nascita e gli individui assegnati femmine alla nascita e in età fertile che intrattengono rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi specificati dal protocollo come descritto nel protocollo.
• Gli individui non hanno donato sangue entro 56 giorni dall'ingresso nello studio o plasma entro 7 giorni dall'ingresso nello studio e devono astenersi dalla donazione di sangue dall'ammissione in clinica, per tutto il periodo dello studio e continuando per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Le valutazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni allo screening devono essere prive di anomalie clinicamente significative come valutato dallo sperimentatore.
• A parte l'insufficienza epatica tra gli individui con insufficienza epatica, l'individuo deve, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere sufficientemente sano per la partecipazione allo studio sulla base di anamnesi, esame fisico, segni vitali e valutazioni di laboratorio di screening.
• Deve essere disposto e in grado di soddisfare tutti i requisiti di studio.

Individui con compromissione epatica:

• Avere una diagnosi di insufficienza epatica cronica (> 6 mesi), stabile (moderata o grave in base al sistema di classificazione Child-Pugh-Turcotte (CPT) per l'insufficienza epatica moderata o grave [CPT Classe B o C, rispettivamente]) senza clinicamente cambiamento significativo dello stato epatico (come determinato dallo sperimentatore) entro i 2 mesi (60 giorni) prima dello screening.

  • Gli individui con insufficienza epatica moderata o grave devono avere un punteggio da 7 a 9 o da 10 a 15 nel sistema di classificazione CPT allo screening. Se il punteggio di un individuo cambia durante lo studio, il punteggio allo screening verrà utilizzato per la classificazione.

• Deve soddisfare tutti i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

  • alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 10 × limite superiore della norma (ULN)
  • aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 10 × ULN
  • piastrine ≥ 25.000/mm^3
  • emoglobina ≥ 9 g/dL
• Gli individui con compromissione epatica che non hanno assunto una dose stabile di farmaci concomitanti per almeno 4 settimane prima dello screening (o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) e/o per i quali è probabile che si verifichino modifiche della dose durante lo studio dovrebbero avere i loro farmaci esaminati e approvati dallo sponsor.

Individui di controllo abbinati con funzione epatica normale:

• Avere alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, α-fetoproteina, rapporto internazionale normalizzato e bilirubina totale pari o inferiore all'ULN; e albumina al di sopra del limite inferiore del normale allo screening e al ricovero.
• Deve essere abbinato per età (± 10 anni), sesso (assegnato alla nascita) e BMI (± 20%, 18 ≤ BMI ≤ 40 kg/m^2) con un individuo nel gruppo con compromissione epatica.

Criteri chiave di esclusione:

Tutti gli individui:

• Test di gravidanza su siero positivo allo screening e al ricovero.
• Individuo che allatta al seno.
• - Aver ricevuto qualsiasi farmaco in studio entro 30 giorni prima della somministrazione dello studio.
• Avere l'attuale abuso di alcol o sostanze giudicato dall'investigatore per interferire potenzialmente con la compliance individuale o la sicurezza individuale, o un test antidroga o alcol positivo allo screening o al ricovero.
• Avere uno scarso accesso venoso che limita la flebotomia.
• - Sono stati trattati con steroidi sistemici, terapie immunosoppressive o agenti chemioterapici entro 3 mesi prima dello screening o si prevede che riceveranno questi agenti durante lo studio.

• Avere una storia di uno dei seguenti:

  • Grave malattia della pelle significativa, come ma non limitata a rash, allergia alimentare, eczema, psoriasi o orticaria.
  • Significativa sensibilità ai farmaci o allergia ai farmaci (come anafilassi o epatotossicità).
  • Ipersensibilità nota ai farmaci in studio, ai loro metaboliti o agli eccipienti della formulazione.
  • Malattia cardiaca significativa (inclusa storia di infarto del miocardio basata su ECG e/o storia clinica, qualsiasi storia di tachicardia ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia o cardiomiopatia dilatativa con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%); o una storia familiare di sindrome del QT lungo o morte inspiegabile in un individuo altrimenti sano di età compresa tra 1 e 30 anni.
  • Sincope, palpitazioni o vertigini inspiegabili.
  • Defibrillatore impiantato o pacemaker.
  • Grave ulcera peptica, malattia da reflusso gastroesofageo o altre condizioni di ipersecrezione di acido gastrico che richiedono un trattamento medico prolungato (≥ 6 mesi).
• Avere qualsiasi malattia medica o psichiatrica grave o attiva (inclusa la depressione).
• Requisito per la terapia in corso con o precedente uso di qualsiasi farmaco proibito elencato nel protocollo.

Individui con compromissione epatica:

• Avere un risultato positivo del test per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) con acido ribonucleico (RNA) dell'HCV rilevabile allo screening.
• Sospetto di carcinoma epatocellulare (ossia, se alfa-fetoproteina > 20 ng/mL allo screening).
• Cambiamenti previsti nei farmaci concomitanti o nel dosaggio utilizzato per trattare i sintomi di compromissione epatica o condizioni di comorbidità associate che potrebbero portare a cambiamenti clinicamente significativi nelle condizioni mediche durante lo studio.
• Uso di farmaci epatotossici noti, inibitori clinici del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1/3 o inibitori del polipeptide cotrasportatore di sodio-taurocolato (NTCP) (concentrazione inibitoria semimassima (IC50) o costante di inibizione cinetica [Ki] < 20 μM).
• Test positivo per droghe d'abuso, compreso l'alcool allo screening o al ricovero, ad eccezione degli oppioidi e del tetraidrocannabinolo (marijuana) sotto prescrizione e verificati dallo sperimentatore per quanto riguarda la gestione del dolore.

Individui di controllo abbinati con funzione epatica normale:

• Avere un risultato positivo del test per anticorpi HIV, HBsAg o anticorpi HCV.
• Avere una storia di malattia del fegato inclusa la malattia di Gilbert.
• - Aver assunto farmaci su prescrizione o farmaci da banco, inclusi prodotti a base di erbe, entro 28 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di vitamine e/o paracetamolo e/o ibuprofene e/o farmaci contraccettivi ormonali.

Nota: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.