Een onderzoek met meerdere doses van Bulevirtide bij deelnemers met een normale of verminderde leverfunctie

Belangrijkste opnamecriteria:

Alle individuen:

• Body mass index (BMI) van minimaal 19,0 en maximaal 40,0 kg/m^2 bij screening.
• Een berekende creatinineklaring (CLcr) hebben van ten minste 60 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-methode) op basis van serumcreatinine en het werkelijke lichaamsgewicht zoals gemeten bij de screening.
• Personen die bij de geboorte een man toegewezen krijgen en personen die bij de geboorte een vrouw toegewezen krijgen en die zwanger kunnen worden en die heteroseksuele gemeenschap hebben, moeten ermee instemmen de in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n) te gebruiken zoals beschreven in het protocol.
• Individuen hebben geen bloed gedoneerd binnen 56 dagen na aanvang van het onderzoek of plasma binnen 7 dagen na aanvang van het onderzoek en moeten afzien van bloeddonatie vanaf opname in de kliniek, gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)-evaluaties bij screening mogen geen klinisch significante afwijkingen vertonen zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Afgezien van leverinsufficiëntie bij de personen met leverinsufficiëntie, moet het individu, naar de mening van de onderzoeker, voldoende gezond zijn voor deelname aan het onderzoek op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies en screeninglaboratoriumevaluaties.
• Moet bereid en in staat zijn om aan alle studievereisten te voldoen.

Personen met een leverfunctiestoornis:

• Een diagnose hebben van chronische (> 6 maanden), stabiele leverfunctiestoornis (matig of ernstig op basis van het Child-Pugh-Turcotte (CPT) classificatiesysteem voor matige of ernstige leverfunctiestoornis [respectievelijk CPT-klasse B of C]) zonder klinisch significante verandering in leverstatus (zoals bepaald door de onderzoeker) binnen de 2 maanden (60 dagen) voorafgaand aan de screening.

  • Personen met een matige of ernstige leverfunctiestoornis moeten bij de screening een score van 7 tot 9 of 10 tot 15 hebben op het CPT-classificatiesysteem. Als de score van een persoon tijdens het onderzoek verandert, wordt de score bij de screening gebruikt voor classificatie.

• Moet bij de screening aan alle volgende laboratoriumparameters voldoen:

  • alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 10 × bovengrens van normaal (ULN)
  • aspartaataminotransferase (AST) ≤ 10 × ULN
  • bloedplaatjes ≥ 25.000/mm^3
  • hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Personen met een leverfunctiestoornis die gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) geen stabiele dosis gelijktijdige medicatie hebben gebruikt en/of bij wie het waarschijnlijk is dat er tijdens het onderzoek dosisveranderingen zullen optreden, moeten hun medicijnen beoordeeld en goedgekeurd door de sponsor.

Gematchte controle-individuen met normale leverfunctie:

• Heb alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST), alkalische fosfatase, α-fetoproteïne, internationale genormaliseerde ratio en totaal bilirubine op of onder de ULN; en albumine boven de ondergrens van normaal bij screening en bij opname.
• Moet qua leeftijd (± 10 jaar), geslacht (toegekend bij geboorte) en BMI (± 20%, 18 ≤ BMI ≤ 40 kg/m^2) overeenkomen met een persoon in de leverfunctiestoornisgroep.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

Alle individuen:

• Positieve serumzwangerschapstest bij screening en opname.
• Borstvoeding individueel.
• Een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de studiedosering.
• Laat het huidige alcohol- of middelenmisbruik beoordelen door de onderzoeker als mogelijk interfererend met individuele therapietrouw of individuele veiligheid, of een positieve drugs- of alcoholtest bij screening of opname.
• Hebben een slechte veneuze toegang die flebotomie beperkt.
• Zijn behandeld met systemische steroïden, immunosuppressieve therapieën of chemotherapeutische middelen binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of zullen deze middelen naar verwachting tijdens het onderzoek krijgen.

• Een geschiedenis hebben van een van de volgende:

  • Aanzienlijke ernstige huidziekte, zoals maar niet beperkt tot huiduitslag, voedselallergie, eczeem, psoriasis of urticaria.
  • Aanzienlijke geneesmiddelgevoeligheid of geneesmiddelallergie (zoals anafylaxie of hepatoxiciteit).
  • Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen, hun metabolieten of voor hulpstoffen van de formulering.
  • Significante hartziekte (inclusief voorgeschiedenis van myocardinfarct op basis van ECG en/of klinische voorgeschiedenis, voorgeschiedenis van ventriculaire tachycardie, congestief hartfalen of gedilateerde cardiomyopathie met linkerventrikel-ejectiefractie ≤ 40%); of een familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom, of onverklaarbare dood bij een verder gezond persoon in de leeftijd tussen 1 en 30 jaar.
  • Syncope, hartkloppingen of onverklaarbare duizeligheid.
  • Geïmplanteerde defibrillator of pacemaker.
  • Ernstige maagzweren, gastro-oesofageale refluxziekte of andere hypersecretoire maagzuuraandoeningen die langdurige (≥ 6 maanden) medische behandeling vereisen.
• Een ernstige of actieve medische of psychiatrische aandoening heeft (waaronder depressie).
• Vereiste voor voortdurende therapie met of voorafgaand gebruik van verboden medicijnen die in het protocol worden vermeld.

Personen met een leverfunctiestoornis:

• Een positief testresultaat hebben voor antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam met detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA) bij screening.
• Verdenking van hepatocellulair carcinoom (dwz als alfa-foetoproteïne > 20 ng/ml bij screening).
• Verwachte veranderingen in gelijktijdige medicatie of dosering die wordt gebruikt om symptomen van leverfunctiestoornis of daarmee samenhangende comorbide aandoeningen te behandelen die kunnen leiden tot klinisch significante veranderingen in medische aandoeningen tijdens het onderzoek.
• Gebruik van bekende hepatotoxische medicatie, klinische organische aniontransporterende polypeptide (OATP)1B1/3-remmers, of natriumtaurocholaat cotransporterende polypeptide (NTCP)-remmers (half-maximale remmende concentratie (IC50) of kinetische remmingsconstante [Ki] < 20 μM).
• Positieve test op misbruik van drugs, inclusief alcohol bij screening of opname, met uitzondering van opioïden en tetrahydrocannabinol (marihuana) op recept en geverifieerd door de onderzoeker voor pijnbestrijding.

Gematchte controle-individuen met normale leverfunctie:

• Een positief testresultaat hebben voor HIV-antilichaam, HBsAg of HCV-antilichaam.
• Een voorgeschiedenis hebben van een leveraandoening, waaronder de ziekte van Gilbert.
• Medicijnen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen, inclusief kruidenproducten, hebben ingenomen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van vitamines en/of paracetamol en/of ibuprofen en/of hormonale anticonceptiva.

Opmerking: er kunnen andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria van toepassing zijn.