Un estudio de dosis múltiples de bulevirtida en participantes que tienen una función hepática normal o deteriorada

Criterios clave de inclusión:

Todos los individuos:

• Índice de masa corporal (IMC) de al menos 19,0 y no superior a 40,0 kg/m^2 en la selección.
• Tener un aclaramiento de creatinina calculado (CLcr) de al menos 60 ml/min (utilizando el método de Cockcroft-Gault) basado en la creatinina sérica y el peso corporal real medido en la selección.
• Las personas asignadas como hombres al nacer y las personas asignadas como mujeres al nacer y en edad fértil que tienen relaciones heterosexuales deben aceptar usar los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo, tal como se describe en el protocolo.
• Las personas no han donado sangre dentro de los 56 días posteriores al ingreso al estudio o plasma dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio y deben abstenerse de donar sangre desde el ingreso a la clínica, durante todo el período del estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las evaluaciones de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la selección no deben tener anomalías clínicamente significativas según lo evaluado por el investigador.
• Aparte de la insuficiencia hepática entre las personas con insuficiencia hepática, la persona debe, en opinión del investigador, estar lo suficientemente saludable para participar en el estudio según el historial médico, el examen físico, los signos vitales y las evaluaciones de laboratorio de detección.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los requisitos de estudio.

Individuos con insuficiencia hepática:

• Tener un diagnóstico de insuficiencia hepática crónica (> 6 meses), estable (moderada o grave según el sistema de clasificación de Child-Pugh-Turcotte (CPT) para insuficiencia hepática moderada o grave [CPT Clase B o C, respectivamente]) sin síntomas clínicos cambio significativo en el estado hepático (según lo determinado por el investigador) dentro de los 2 meses (60 días) antes de la selección.

  • Las personas con insuficiencia hepática moderada o grave deben tener una puntuación de 7 a 9 o de 10 a 15 en el sistema de clasificación CPT en el momento de la selección. Si la puntuación de un individuo cambia durante el estudio, la puntuación en la selección se utilizará para la clasificación.

• Debe cumplir con todos los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

  • alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 10 × límite superior normal (LSN)
  • aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 10 × LSN
  • plaquetas ≥ 25.000/mm^3
  • hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Las personas con insuficiencia hepática que no hayan recibido una dosis estable de medicamentos concomitantes durante al menos 4 semanas antes de la selección (o 5 semividas, lo que sea más largo) y/o para quienes es probable que se produzcan cambios de dosis durante el estudio deben tener sus medicamentos revisados ​​y aprobados por el patrocinador.

Individuos de control emparejados con función hepática normal:

• Tener alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, α-fetoproteína, índice normalizado internacional y bilirrubina total en o por debajo del ULN; y albúmina por encima del límite inferior de lo normal en la selección y al ingreso.
• Debe coincidir por edad (± 10 años), sexo (asignado al nacer) e IMC (± 20 %, 18 ≤ IMC ≤ 40 kg/m^2) con un individuo en el grupo de insuficiencia hepática.

Criterios clave de exclusión:

Todos los individuos:

• Prueba de embarazo en suero positiva en la selección y al ingreso.
• Individuo que amamanta.
• Haber recibido cualquier fármaco del estudio dentro de los 30 días anteriores a la dosificación del estudio.
• Que el investigador considere que el abuso actual de alcohol o sustancias interfiere potencialmente con el cumplimiento individual o la seguridad individual, o una prueba positiva de drogas o alcohol en la selección o admisión.
• Tener un acceso venoso deficiente que limite la flebotomía.
• Ha sido tratado con esteroides sistémicos, terapias inmunosupresoras o agentes quimioterapéuticos dentro de los 3 meses anteriores a la selección o se espera que reciba estos agentes durante el estudio.

• Tener antecedentes de cualquiera de los siguientes:

  • Enfermedad de la piel grave y significativa, como, entre otras, sarpullido, alergia alimentaria, eccema, psoriasis o urticaria.
  • Sensibilidad significativa a los medicamentos o alergia a los medicamentos (como anafilaxia o hepatoxicidad).
  • Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio, sus metabolitos o a los excipientes de la formulación.
  • Enfermedad cardíaca significativa (incluidos antecedentes de infarto de miocardio según el ECG y/o la historia clínica, cualquier historial de taquicardia ventricular, insuficiencia cardíaca congestiva o miocardiopatía dilatada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %); o antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o muerte inexplicable en un individuo por lo demás sano entre las edades de 1 y 30 años.
  • Síncope, palpitaciones o mareos inexplicables.
  • Desfibrilador o marcapasos implantado.
  • Enfermedad de úlcera péptica grave, enfermedad por reflujo gastroesofágico u otras afecciones de hipersecreción de ácido gástrico que requieran tratamiento médico prolongado (≥ 6 meses).
• Tiene alguna enfermedad médica o psiquiátrica grave o activa (incluida la depresión).
• Requisito de terapia en curso con o uso previo de cualquiera de los medicamentos prohibidos enumerados en el protocolo.

Individuos con insuficiencia hepática:

• Tener un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) con ácido ribonucleico (ARN) del VHC detectable en la selección.
• Sospecha de carcinoma hepatocelular (es decir, si alfafetoproteína > 20 ng/mL en la selección).
• Cambios anticipados en los medicamentos concomitantes o la dosis utilizada para tratar los síntomas de insuficiencia hepática o condiciones comórbidas asociadas que podrían conducir a cambios clínicamente significativos en las condiciones médicas durante el estudio.
• Uso de medicamentos hepatotóxicos conocidos, inhibidores clínicos del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/3 o inhibidores del polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP) (la mitad de la concentración inhibitoria máxima (IC50) o constante de inhibición cinética [Ki] < 20 μM).
• Prueba positiva para drogas de abuso, incluido el alcohol en la selección o admisión, con la excepción de opioides y tetrahidrocannabinol (marihuana) bajo prescripción médica y verificada por el investigador para el manejo del dolor.

Individuos de control emparejados con función hepática normal:

• Tener un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VIH, HBsAg o anticuerpos contra el VHC.
• Tiene antecedentes de enfermedad hepática, incluida la enfermedad de Gilbert.
• Haber tomado algún medicamento recetado o de venta libre, incluidos los productos a base de hierbas, dentro de los 28 días anteriores al inicio de la dosificación del fármaco del estudio, con la excepción de vitaminas y/o acetaminofeno y/o ibuprofeno y/o medicamentos anticonceptivos hormonales.

Nota: Es posible que se apliquen otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.