Vícedávková studie bulevirtidu u účastníků, kteří mají normální nebo narušenou funkci jater

Klíčová kritéria pro zařazení:

Všichni jednotlivci:

• Index tělesné hmotnosti (BMI) alespoň 19,0 a ne vyšší než 40,0 kg/m^2 při screeningu.
• Mějte vypočtenou clearance kreatininu (CLcr) alespoň 60 ml/min (pomocí Cockcroft-Gaultovy metody) na základě sérového kreatininu a skutečné tělesné hmotnosti naměřené při screeningu.
• Jedinci, kterým je při narození přiřazen muž, a jedinci, kterým je při narození přiřazena žena a jsou ve fertilním věku, kteří mají heterosexuální styk, musí souhlasit s používáním protokolem specifikovaných metod antikoncepce, jak je popsáno v protokolu.
• Jednotlivci nedarovali krev do 56 dnů od vstupu do studie nebo plazmu do 7 dnů od vstupu do studie a musí se zdržet darování krve od přijetí na kliniku po celou dobu studie a pokračovat po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Hodnocení 12svodového elektrokardiogramu (EKG) při screeningu musí být bez klinicky významných abnormalit, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.
• Kromě poškození jater mezi jednotlivci s poškozením jater musí být jednotlivec podle názoru zkoušejícího dostatečně zdravý pro účast ve studii na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí a screeningových laboratorních hodnocení.
• Musí být ochoten a schopen splnit všechny studijní požadavky.

Jedinci s poruchou funkce jater:

• Mají diagnózu chronického (> 6 měsíců), stabilního poškození jater (střední nebo těžké na základě klasifikačního systému Child-Pugh-Turcotte (CPT) pro středně těžké nebo těžké poškození jater [CPT třída B nebo C]) bez klinicky signifikantní změna stavu jater (jak určil zkoušející) během 2 měsíců (60 dnů) před screeningem.

  • Jedinci se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater musí mít při screeningu skóre 7 až 9 nebo 10 až 15 podle klasifikačního systému CPT. Pokud se skóre jednotlivce během studie změní, bude pro klasifikaci použito skóre při screeningu.

• Při screeningu musí splňovat všechny následující laboratorní parametry:

  • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 10 × horní hranice normy (ULN)
  • aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 10 × ULN
  • krevní destičky ≥ 25 000/mm^3
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Jedinci s poruchou funkce jater, kteří neužívali stabilní dávku souběžné medikace po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) a/nebo u kterých je pravděpodobné, že během studie dojde ke změnám dávky, by měli mít jejich léky přezkoumány a schváleny sponzorem.

Jednotlivci s odpovídající kontrolou s normální funkcí jater:

• Mít alaninaminotransferázu (ALT), aspartátaminotransferázu (AST), alkalickou fosfatázu, α-fetoprotein, mezinárodní normalizovaný poměr a celkový bilirubin na nebo pod ULN; a albumin nad dolní hranicí normálu při screeningu a při příjmu.
• Musí odpovídat věku (± 10 let), pohlaví (přiděleno při narození) a BMI (± 20 %, 18 ≤ BMI ≤ 40 kg/m^2) s jedincem ve skupině s poruchou funkce jater.

Klíčová kritéria vyloučení:

Všichni jednotlivci:

• Pozitivní těhotenský test v séru při screeningu a při příjmu.
• Kojení jedinec.
• Obdrželi jakékoli studované léčivo během 30 dnů před studijním dávkováním.
• Nechejte zkoušejícího posoudit současné zneužívání alkoholu nebo látek jako potenciálně narušující individuální dodržování nebo individuální bezpečnost nebo pozitivní test na drogy nebo alkohol při screeningu nebo přijetí.
• Mít špatný žilní přístup, který omezuje flebotomii.
• Byli léčeni systémovými steroidy, imunosupresivními terapiemi nebo chemoterapeutickými látkami během 3 měsíců před screeningem nebo se očekává, že budou tyto látky dostávat během studie.

• Mít v anamnéze některý z následujících případů:

  • Významné závažné kožní onemocnění, jako je mimo jiné vyrážka, potravinová alergie, ekzém, psoriáza nebo kopřivka.
  • Významná léková citlivost nebo léková alergie (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita).
  • Známá přecitlivělost na studovaná léčiva, jejich metabolity nebo pomocné látky formulace.
  • Významné srdeční onemocnění (včetně anamnézy infarktu myokardu na základě EKG a/nebo klinické anamnézy, jakékoli anamnézy ventrikulární tachykardie, městnavého srdečního selhání nebo dilatační kardiomyopatie s ejekční frakcí levé komory ≤ 40 %); nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelné úmrtí u jinak zdravého jedince ve věku od 1 do 30 let.
  • Synkopa, bušení srdce nebo nevysvětlitelná závrať.
  • Implantovaný defibrilátor nebo kardiostimulátor.
  • Těžká vředová choroba, gastroezofageální refluxní choroba nebo jiné stavy s hypersekrecí žaludeční kyseliny vyžadující prodlouženou (≥ 6 měsíců) lékařskou léčbu.
• Máte jakékoli vážné nebo aktivní lékařské nebo psychiatrické onemocnění (včetně deprese).
• Požadavek na pokračující terapii nebo předchozí užívání jakýchkoli zakázaných léků uvedených v protokolu.

Jedinci s poruchou funkce jater:

• Mít pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou HCV ribonukleovou kyselinou (RNA) při screeningu.
• Podezření na hepatocelulární karcinom (tj. pokud alfa-fetoprotein > 20 ng/ml při screeningu).
• Předpokládané změny souběžně podávaných léků nebo dávkování používané k léčbě příznaků jaterního poškození nebo souvisejících komorbidních stavů, které by mohly vést ke klinicky významným změnám zdravotního stavu během studie.
• Použití známých hepatotoxických léků, klinických inhibitorů polypeptidu transportujícího organické anionty (OATP)1B1/3 nebo inhibitorů kotransportujícího polypeptidu sodíku a taurocholátu (NTCP) (poloviční maximální inhibiční koncentrace (IC50) nebo kinetická inhibiční konstanta [Ki] < 20 μM).
• Pozitivní test na návykové látky, včetně alkoholu při screeningu nebo přijetí, s výjimkou opioidů a tetrahydrokanabinolu (marihuany) na předpis a ověřených zkoušejícím jako zvládání bolesti.

Jednotlivci s odpovídající kontrolou s normální funkcí jater:

• Mít pozitivní výsledek testu na protilátky proti HIV, HBsAg nebo HCV.
• Máte v anamnéze onemocnění jater včetně Gilbertovy choroby.
• Užili jakékoli léky na předpis nebo volně prodejné léky, včetně rostlinných produktů, během 28 dnů před zahájením dávkování studovaného léku, s výjimkou vitamínů a/nebo acetaminofenu a/nebo ibuprofenu a/nebo hormonální antikoncepce.

Poznámka: Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.