Исследование многократных доз булевиртида у участников с нормальной или нарушенной функцией печени

Ключевые критерии включения:

Все лица:

• Индекс массы тела (ИМТ) не менее 19,0 и не более 40,0 кг/м^2 при скрининге.
• Иметь расчетный клиренс креатинина (CLcr) не менее 60 мл/мин (с использованием метода Кокрофта-Голта) на основе креатинина сыворотки и фактической массы тела, измеренной при скрининге.
• Лица, назначенные мужчиной при рождении, и лица, назначенные женщиной при рождении и способные к деторождению, вступающие в гетеросексуальные отношения, должны согласиться на использование указанного в протоколе метода (методов) контрацепции, как описано в протоколе.
• Люди не сдавали кровь в течение 56 дней после включения в исследование или плазму в течение 7 дней после включения в исследование и должны воздерживаться от донорства крови с момента поступления в клинику, в течение всего периода исследования и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Оценки электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях при скрининге должны быть без клинически значимых отклонений по оценке исследователя.
• Помимо печеночной недостаточности среди лиц с печеночной недостаточностью, человек должен, по мнению исследователя, быть достаточно здоровым для участия в исследовании на основании истории болезни, физического осмотра, показателей жизнедеятельности и скрининговых лабораторных оценок.
• Должен быть готов и способен выполнять все требования к обучению.

Лица с печеночной недостаточностью:

• Имеют диагноз хронической (> 6 месяцев) стабильной печеночной недостаточности (умеренной или тяжелой по классификации Чайлд-Пью-Теркотта (CPT) для умеренной или тяжелой печеночной недостаточности [CPT класс B или C, соответственно]) без клинических проявлений значительное изменение состояния печени (по определению исследователя) в течение 2 месяцев (60 дней) до скрининга.

  • Лица с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью должны иметь от 7 до 9 или от 10 до 15 баллов по системе классификации CPT при скрининге. Если оценка человека изменится во время исследования, для классификации будет использоваться оценка при скрининге.

• При скрининге должны соответствовать всем следующим лабораторным параметрам:

  • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 10 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 10 × ВГН
  • тромбоциты ≥ 25 000/мм^3
  • гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Лица с печеночной недостаточностью, которые не принимали стабильную дозу сопутствующих препаратов в течение по крайней мере 4 недель до скрининга (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) и/или для которых во время исследования вероятно изменение дозы, должны их лекарства проверены и одобрены спонсором.

Соответствующие контрольные лица с нормальной функцией печени:

• Наличие аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, α-фетопротеина, международного нормализованного отношения и общего билирубина на уровне или ниже ВГН; и альбумин выше нижней границы нормы при скрининге и при поступлении.
• Должен совпадать по возрасту (± 10 лет), полу (назначен при рождении) и ИМТ (± 20%, 18 ≤ ИМТ ≤ 40 кг/м^2) с индивидуумом в группе с печеночной недостаточностью.

Ключевые критерии исключения:

Все лица:

• Положительный сывороточный тест на беременность при скрининге и при поступлении.
• Индивидуальное грудное вскармливание.
• Принимали какой-либо исследуемый препарат в течение 30 дней до начала исследования.
• Иметь в настоящее время злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, которое, по мнению исследователя, может помешать индивидуальному соблюдению или индивидуальной безопасности, или положительный тест на наркотики или алкоголь при скрининге или поступлении.
• Имеют плохой венозный доступ, что ограничивает флеботомию.
• Лечились системными стероидами, иммунодепрессантами или химиотерапевтическими препаратами в течение 3 месяцев до скрининга или, как ожидается, получат эти препараты во время исследования.

• Иметь в анамнезе любое из следующего:

  • Значительное серьезное кожное заболевание, такое как, помимо прочего, сыпь, пищевая аллергия, экзема, псориаз или крапивница.
  • Значительная лекарственная чувствительность или лекарственная аллергия (например, анафилаксия или гепатотоксичность).
  • Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам, их метаболитам или вспомогательным веществам препарата.
  • Серьезное заболевание сердца (включая инфаркт миокарда в анамнезе на основании ЭКГ и/или клинического анамнеза, любые случаи желудочковой тахикардии, застойной сердечной недостаточности или дилатационной кардиомиопатии с фракцией выброса левого желудочка ≤ 40% в анамнезе); или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, или необъяснимая смерть во всем остальном здорового человека в возрасте от 1 до 30 лет.
  • Обморок, сердцебиение или необъяснимое головокружение.
  • Имплантированный дефибриллятор или кардиостимулятор.
  • Тяжелая язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или другие гиперсекреторные состояния желудочного сока, требующие длительного (≥ 6 месяцев) лечения.
• Иметь какое-либо серьезное или активное медицинское или психиатрическое заболевание (включая депрессию).
• Требование к продолжающейся терапии или предварительному использованию любых запрещенных лекарств, перечисленных в протоколе.

Лица с печеночной недостаточностью:

• Иметь положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита С (ВГС) с определяемой рибонуклеиновой кислотой (РНК) ВГС при скрининге.
• Подозрение на гепатоцеллюлярную карциному (т. е. если альфа-фетопротеин > 20 нг/мл при скрининге).
• Предполагаемые изменения сопутствующих препаратов или дозировок, используемых для лечения симптомов печеночной недостаточности или сопутствующих сопутствующих заболеваний, которые могут привести к клинически значимым изменениям состояния здоровья во время исследования.
• Использование известных гепатотоксичных препаратов, клинических ингибиторов полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) 1B1/3, или ингибиторов котранспортирующего полипептида таурохолата натрия (NTCP) (полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) или кинетическая константа ингибирования [Ki] < 20 мкМ).
• Положительный тест на наркотики, вызывающие зависимость, включая алкоголь при скрининге или при поступлении, за исключением опиоидов и тетрагидроканнабинола (марихуаны), отпускаемых по рецепту и проверенных следователем в отношении обезболивания.

Соответствующие контрольные лица с нормальной функцией печени:

• Иметь положительный результат теста на антитела к ВИЧ, HBsAg или антитела к ВГС.
• Наличие в анамнезе заболеваний печени, включая болезнь Жильбера.
• Принимали какие-либо лекарства, отпускаемые по рецепту или без рецепта, включая продукты растительного происхождения, в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата, за исключением витаминов, и/или ацетаминофена, и/или ибупрофена, и/или гормональных противозачаточных препаратов.

Примечание. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.