Badanie z zastosowaniem wielu dawek bulewirtydu u uczestników z prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby

Kluczowe kryteria włączenia:

Wszystkie osoby:

• Wskaźnik masy ciała (BMI) co najmniej 19,0 i nie większy niż 40,0 kg/m^2 podczas badania przesiewowego.
• Mieć obliczony klirens kreatyniny (CLcr) co najmniej 60 ml/min (przy użyciu metody Cockcrofta-Gaulta) w oparciu o stężenie kreatyniny w surowicy i rzeczywistą masę ciała zmierzoną podczas badania przesiewowego.
• Osoby, którym przy urodzeniu przypisano płeć męską oraz osoby, którym przy urodzeniu przypisano płeć żeńską i które mogą zajść w ciążę, podejmujące stosunki heteroseksualne, muszą wyrazić zgodę na stosowanie określonych w protokole metod antykoncepcji, zgodnie z opisem w protokole.
• Osoby nie oddały krwi w ciągu 56 dni od rozpoczęcia badania ani osocza w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badania i muszą powstrzymać się od oddawania krwi od przyjęcia do kliniki przez cały okres badania i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Ocena 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) podczas badania przesiewowego nie może zawierać istotnych klinicznie nieprawidłowości, zgodnie z oceną badacza.
• Poza zaburzeniami czynności wątroby wśród osób z zaburzeniami czynności wątroby, w opinii badacza osoba musi być wystarczająco zdrowa, aby wziąć udział w badaniu na podstawie historii medycznej, badania fizykalnego, parametrów życiowych i przesiewowych ocen laboratoryjnych.
• Musi być chętny i zdolny do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących studiów.

Osoby z zaburzeniami czynności wątroby:

• mieć rozpoznaną przewlekłą (> 6 miesięcy), stabilną niewydolność wątroby (umiarkowaną lub ciężką na podstawie systemu klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) dla umiarkowanych lub ciężkich niewydolności wątroby [odpowiednio klasa B lub C wg klasyfikacji CPT]) bez objawów klinicznych istotna zmiana stanu wątroby (określona przez badacza) w ciągu 2 miesięcy (60 dni) przed badaniem przesiewowym.

  • Osoby z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby muszą mieć wynik od 7 do 9 lub od 10 do 15 w systemie klasyfikacji CPT podczas badania przesiewowego. Jeśli wynik danej osoby zmieni się w trakcie badania, do klasyfikacji zostanie wykorzystany wynik uzyskany podczas badania przesiewowego.

• Musi spełniać wszystkie następujące parametry laboratoryjne podczas badań przesiewowych:

  • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 10 × górna granica normy (GGN)
  • aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 10 × GGN
  • płytki krwi ≥ 25 000/mm^3
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Osoby z zaburzeniami czynności wątroby, które nie przyjmowały jednocześnie leków w stałej dawce przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym (lub przez 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) i/lub u których prawdopodobnie nastąpi zmiana dawki w trakcie badania, powinny mieć ich leki zostały sprawdzone i zatwierdzone przez sponsora.

Dopasowane osoby kontrolne z prawidłową czynnością wątroby:

• Mają aminotransferazę alaninową (ALT), aminotransferazę asparaginianową (AST), fosfatazę alkaliczną, α-fetoproteinę, międzynarodowy współczynnik znormalizowany i bilirubinę całkowitą na poziomie lub poniżej GGN; i albuminy powyżej dolnej granicy normy podczas badania przesiewowego i przy przyjęciu.
• Musi być dopasowany pod względem wieku (± 10 lat), płci (przypisanej przy urodzeniu) i BMI (± 20%, 18 ≤ BMI ≤ 40 kg/m^2) z osobą z grupy zaburzeń czynności wątroby.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

Wszystkie osoby:

• Dodatni test ciążowy z surowicy podczas badania przesiewowego i przy przyjęciu.
• Indywidualne karmienie piersią.
• Otrzymali jakikolwiek badany lek w ciągu 30 dni przed dawkowaniem w badaniu.
• Dokonać oceny obecnego nadużywania alkoholu lub substancji przez badacza jako potencjalnego wpływu na indywidualne przestrzeganie zaleceń lub indywidualnego bezpieczeństwa lub pozytywnego wyniku testu na obecność narkotyków lub alkoholu podczas badania przesiewowego lub przyjęcia.
• Mają słaby dostęp żylny, który ogranicza upuszczanie krwi.
• Byli leczeni ogólnoustrojowymi steroidami, terapiami immunosupresyjnymi lub chemioterapeutykami w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub oczekuje się, że otrzymają te środki podczas badania.

• Mieć historię któregokolwiek z poniższych:

  • Znacząca poważna choroba skóry, taka jak między innymi wysypka, alergia pokarmowa, egzema, łuszczyca lub pokrzywka.
  • Znaczna wrażliwość na lek lub alergia na lek (taka jak anafilaksja lub hepatotoksyczność).
  • Znana nadwrażliwość na badane leki, ich metabolity lub substancje pomocnicze preparatu.
  • istotna choroba serca (w tym zawał mięśnia sercowego w wywiadzie stwierdzony na podstawie EKG i/lub wywiadu klinicznego, tachykardia komorowa w wywiadzie, zastoinowa niewydolność serca lub kardiomiopatia rozstrzeniowa z frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 40%); lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśnionej śmierci u zdrowej osoby w wieku od 1 do 30 lat.
  • Omdlenia, kołatanie serca lub niewyjaśnione zawroty głowy.
  • Wszczepiony defibrylator lub rozrusznik serca.
  • Ciężka choroba wrzodowa, choroba refluksowa przełyku lub inne stany nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego wymagające przedłużonego (≥ 6 miesięcy) leczenia.
• Mieć jakąkolwiek poważną lub czynną chorobę medyczną lub psychiatryczną (w tym depresję).
• Wymóg kontynuacji terapii lub wcześniejszego stosowania jakichkolwiek zabronionych leków wymienionych w protokole.

Osoby z zaburzeniami czynności wątroby:

• Uzyskać pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykrywalnym kwasem rybonukleinowym (RNA) HCV podczas badania przesiewowego.
• Podejrzenie raka wątrobowokomórkowego (tj. jeśli alfa-fetoproteina > 20 ng/ml podczas badania przesiewowego).
• Przewidywane zmiany w jednocześnie stosowanych lekach lub dawkowaniu stosowanych w leczeniu objawów niewydolności wątroby lub powiązanych chorób współistniejących, które mogą prowadzić do klinicznie istotnych zmian w stanie zdrowia podczas badania.
• Stosowanie znanych leków hepatotoksycznych, klinicznych inhibitorów polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1/3 lub inhibitorów polipeptydu transportującego taurocholan sodu (NTCP) (połowa maksymalnego stężenia hamującego (IC50) lub stała hamowania kinetycznego [Ki] < 20 μM).
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków, w tym alkoholu podczas badania przesiewowego lub przyjęcia, z wyjątkiem opioidów i tetrahydrokannabinolu (marihuany) na receptę i zweryfikowany przez badacza pod kątem leczenia bólu.

Dopasowane osoby kontrolne z prawidłową czynnością wątroby:

• Mieć pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV, HBsAg lub przeciwciała HCV.
• Mieć w przeszłości choroby wątroby, w tym chorobę Gilberta.
• przyjmować jakiekolwiek leki na receptę lub dostępne bez recepty, w tym produkty ziołowe, w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem dawkowania badanego leku, z wyjątkiem witamin i/lub acetaminofenu i/lub ibuprofenu i/lub hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Uwaga: Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.