Groupe de traitement 5 de l'essai DETERMINE : vémurafénib en association avec le cobimetinib chez des patients adultes atteints de cancers BRAF positifs. (DETERMINE)

Critère d'intégration:

A. Diagnostic confirmé d'une tumeur maligne abritant une mutation BRAF V600 exploitable à l'aide d'une technique de séquençage validée analytiquement (le résultat n'a pas besoin d'être confirmé lors du dépistage sauf s'il n'a pas été testé dans les 18 mois, auquel cas une nouvelle analyse est nécessaire).

B. Patients adultes ≥16 ans.

C. Les patients doivent être capables et désireux de subir une nouvelle biopsie.

D. Fonction organique adéquate selon les indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées pour confirmer l'éligibilité du patient.

Hémoglobine (Hb) : ≥90 g/L (transfusion autorisée)

Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L (pas de prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes [GCSF] au cours des 72 heures précédentes)

Numération plaquettaire : ≥100×10^9/L (sans prise en charge pendant 72 heures)

Bilirubine : < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN

Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 LSN en cas d'augmentation due à la présence de métastases hépatiques

débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR): ≥30 mL/min (valeur non corrigée)

Coagulation - Prothrombine (PT) (ou rapport international normalisé (INR) et temps de coagulation de la thromboplastine partielle activée (aPTT) : INR ou PT ≤ 1,5 et aPTT < 1,5 x LSN (sauf si le patient prend des anticoagulants, par ex. warfarine [INR doit être stable et dans l'intervalle thérapeutique], ou anticoagulants oraux directs [AOD]

Électrolytes - Potassium (K), Magnésium (Mg) et Calcium (Ca) : Électrolytes dans la plage normale (remplacement d'électrolyte autorisé)

E. Les femmes en âge de procréer sont éligibles à condition qu'elles répondent aux critères suivants :

• Avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et ;

• Acceptez d'utiliser ensemble deux formes de méthodes hautement efficaces ou efficaces (au moins une non hormonale), telles que :

  • Méthodes très efficaces :
• contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
• contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
• dispositif intra-utérin (DIU)
• système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• occlusion tubaire bilatérale
• partenaire vasectomisé

• abstinence sexuelle

  • Méthodes efficaces :
• contraception hormonale orale progestative seule non associée à une inhibition de l'ovulation
• préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide
• bouchon, diaphragme ou éponge avec spermicide

Efficace dès la première administration de vemurafenib ou de cobimetinib (selon la première éventualité), tout au long de l'essai et pendant six mois après la dernière administration de vemurafenib ou de cobimetinib (selon la dernière éventualité).

F. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est une femme en âge de procréer sont éligibles à condition qu'ils acceptent ce qui suit, dès la première administration de vemurafenib ou de cobimetinib (selon la première éventualité), tout au long de l'essai et pendant six mois après la dernière administration de vemurafenib ou cobimétinib (selon la dernière éventualité) :

• Accepter de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une méthode de contraception barrière (préservatif plus spermicide) ou à l'abstinence sexuelle
• Les patients masculins non vasectomisés dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent également être disposés à s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception très efficace comme dans E, ci-dessus.
• Les patients de sexe masculin ayant des partenaires enceintes ou allaitantes doivent être informés de l'utilisation d'une méthode contraceptive de barrière (par exemple, préservatif plus spermicide) pour prévenir l'exposition au médicament du fœtus ou du nouveau-né.

Critère d'exclusion:

A. Diagnostic de mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600.

B. Patientes enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes pendant l'essai ou pendant les six mois suivant leur dernière dose de vemurafenib ou de cobimetinib, selon la dernière éventualité.

C. Patients avec QTcF (intervalle QT corrigé par Fridericia) lors de la sélection > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes mesurés sur un triple ECG (si 1/3 des lectures montrent > 450/470 ms, le patient n'est pas éligible).

D. Patients ayant des antécédents de syndrome du QT long ou de torsades de pointes (ou tout médicament concomitant avec un risque connu d'induire des torsades de pointes).

E. Hypersensibilité connue au vemurafenib ou au cobimetinib ou à l'un des excipients.

F. Patients présentant des affections cardiaques préexistantes cliniquement significatives, y compris (au cours des trois derniers mois précédant le dépistage) :

• Angor incontrôlé ou symptomatique,
• Arythmies auriculaires ou ventriculaires non contrôlées,
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III et IV de la New York Heart Association (NYHA),
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %,
• Infarctus du myocarde

G. Troubles ophtalmologiques : Antécédents de décollement de la rétine, déficience visuelle grave, choriorétinopathie séreuse centrale, rétinopathie néovasculaire ou rétinopathie du prématuré.

Les patients atteints de gliomes de bas grade entraînant une déficience visuelle peuvent être considérés comme éligibles et suivis avec une surveillance ophtalmologique étroite.

H. Antécédents de pancréatite.

I. Antécédents d'hémorragie du système nerveux central (SNC) ou gastro-intestinal (GI) dans les trois mois suivant l'entrée à l'essai.

J. Patients ayant des antécédents d'AVC hémorragique.

K. Traitement antérieur avec la même classe de médicaments, sauf présence d'une altération de la résistance connue pour être potentiellement sensible au vemurafenib ou au cobimetinib. L'utilisation préalable de sorafenib est autorisée après une période de sevrage de 10 jours.

L. Patients présentant des métastases cérébrales en progression rapide ou en détérioration symptomatique. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles, à condition que le patient n'ait pas subi de crise ni de changement cliniquement significatif de son état neurologique dans les 14 jours précédant le début de l'administration de l'IMP. Ces patients doivent être non dépendants des stéroïdes ou d'une dose stable ou décroissante de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant le début de l'administration de l'IMP. Les tumeurs malignes primitives du cerveau ou du SNC sont autorisées à condition que le patient soit cliniquement stable (s'il nécessite des corticostéroïdes, il doit être à des doses stables ou décroissantes pendant au moins 14 jours avant le début de l'administration de l'IMP). Les patients qui ont reçu une irradiation cérébrale doivent avoir terminé la radiothérapie du cerveau entier et/ou la radiochirurgie stéréotaxique au moins 14 jours avant le début de l'administration de l'IMP.

M. Toute maladie ou affection concomitante cliniquement significative (ou son traitement) qui pourrait interférer avec la conduite de l'essai ou l'absorption de médicaments oraux qui, de l'avis de l'investigateur, poseraient un risque inacceptable pour le patient dans cet essai.