Grupo de tratamiento 5 del ensayo DETERMINE: vemurafenib en combinación con cobimetinib en pacientes adultos con cánceres BRAF positivos. (DETERMINE)

Criterios de inclusión:

A. Diagnóstico confirmado de una neoplasia maligna que alberga cualquier mutación procesable BRAF V600 utilizando una técnica de secuenciación validada analíticamente (no es necesario confirmar el resultado en la selección a menos que no se analice dentro de los 18 meses, en cuyo caso, se requiere repetir el análisis).

B. Pacientes adultos ≥16 años.

C. Los pacientes deben poder y estar dispuestos a someterse a una biopsia fresca.

D. Función adecuada de los órganos según los índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse para confirmar la elegibilidad del paciente.

Hemoglobina (Hb): ≥90 g/L (transfusión permitida)

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): ≥1,5 × 10^9/L (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF] en las 72 horas anteriores)

Recuento de plaquetas: ≥100×10^9/L (sin apoyo durante 72 horas)

Bilirrubina: <1,5 x límite superior normal (LSN)

Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina total ≤3,0 x LSN

Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST): ≤2,5 x ULN o ≤ 5 ULN si aumenta debido a la presencia de metástasis hepáticas

tasa de filtración glomerular estimada (TFGe): ≥30 ml/min (valor no corregido)

Coagulación: protrombina (PT) (o índice internacional normalizado (INR) y tiempo de coagulación de tromboplastina parcial activada (aPTT): INR o PT ≤1.5 y aPTT <1.5x ULN (a menos que el paciente esté tomando anticoagulantes, p. warfarina [INR debe ser estable y dentro del rango terapéutico], o anticoagulantes orales directos [DOAC]

Electrolitos: potasio (K), magnesio (Mg) y calcio (Ca): electrolitos dentro del rango normal (se permite el reemplazo de electrolitos)

E. Las mujeres en edad fértil son elegibles siempre que cumplan con los siguientes criterios:

• Tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y;

• Acuerde usar dos formas de métodos altamente efectivos o efectivos juntos (al menos uno que no sea hormonal) como:

  • Métodos altamente efectivos:
• anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• dispositivo intrauterino (DIU)
• sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• oclusión tubárica bilateral
• pareja vasectomizada

• abstinencia sexual

  • Métodos efectivos:
• Anticoncepción hormonal oral de progestágeno solo no asociada con la inhibición de la ovulación
• condón masculino o femenino con o sin espermicida
• capuchón, diafragma o esponja con espermicida

Eficaz desde la primera administración de vemurafenib o cobimetinib (lo que ocurra primero), durante todo el ensayo y durante seis meses después de la última administración de vemurafenib o cobimetinib (lo que ocurra más tarde).

F. Los pacientes masculinos con parejas que sean mujeres en edad fértil son elegibles siempre que acepten lo siguiente, desde la primera administración de vemurafenib o cobimetinib (lo que ocurra primero), durante todo el ensayo y durante seis meses después de la última administración de vemurafenib. o cobimetinib (lo que ocurra más tarde):

• Aceptar tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de un método anticonceptivo de barrera (preservativo más espermicida) o la abstinencia sexual
• Los pacientes masculinos no vasectomizados con parejas que son mujeres en edad fértil también deben estar dispuestos a asegurarse de que su pareja use un método anticonceptivo altamente efectivo como en E, arriba.
• Se debe recomendar a los pacientes varones con parejas embarazadas o lactantes que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (por ejemplo, preservativo más espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido al fármaco.

Criterio de exclusión:

A. Diagnóstico de melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600.

B. Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el ensayo o durante los seis meses posteriores a su última dosis de vemurafenib o cobimetinib, lo que ocurra más tarde.

C. Pacientes con QTcF (intervalo QT corregido por Fridericia) en la selección de >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres medido en ECG por triplicado (si 1/3 de las lecturas muestran >450/470 ms, entonces el paciente no es elegible).

D. Pacientes con antecedentes de síndrome de QT largo o Torsades de Pointes (o cualquier medicamento concurrente con un riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes).

E. Hipersensibilidad conocida a vemurafenib o cobimetinib oa cualquiera de los excipientes.

F. Pacientes con condiciones cardíacas preexistentes clínicamente significativas que incluyen (en los últimos tres meses antes de la selección):

• Angina no controlada o sintomática,
• Arritmias auriculares o ventriculares no controladas,
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA),
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%,
• Infarto de miocardio

G. Trastornos oftalmológicos: Antecedentes de desprendimiento de retina, discapacidad visual grave, coriorretinopatía serosa central, retinopatía neovascular o retinopatía del prematuro.

Los pacientes con gliomas de bajo grado que causan discapacidad visual pueden ser considerados elegibles y monitoreados con una estrecha vigilancia oftalmológica.

H. Historia de pancreatitis.

I. Antecedentes de hemorragia del sistema nervioso central (SNC) o gastrointestinal (GI) dentro de los tres meses anteriores al ingreso al ensayo.

J. Pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico.

K. Tratamiento previo con la misma clase de fármaco a menos que exista una alteración de la resistencia conocida por ser potencialmente sensible a vemurafenib o cobimetinib. Se permite el uso previo de sorafenib después de un período de lavado de 10 días.

L. Pacientes con metástasis cerebrales que progresan rápidamente o se deterioran sintomáticamente. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles, siempre que el paciente no haya experimentado una convulsión o haya tenido un cambio clínicamente significativo en el estado neurológico dentro de los 14 días anteriores al inicio de la administración de IMP. Dichos pacientes deben ser no dependientes de esteroides o en una dosis estable o de reducción de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes del inicio de la administración de IMP. Las neoplasias malignas primarias del cerebro o del SNC están permitidas siempre que el paciente esté clínicamente estable (si requiere corticosteroides, debe estar en dosis estables o decrecientes durante al menos 14 días antes del inicio de la administración de IMP). Los pacientes que hayan recibido irradiación cerebral deben haber completado la radioterapia total del cerebro y/o la radiocirugía estereotáctica al menos 14 días antes del inicio de la administración de IMP.

M. Cualquier enfermedad o afección concomitante clínicamente significativa (o su tratamiento) que pudiera interferir con la realización del ensayo o la absorción de medicamentos orales que, en opinión del investigador, supondrían un riesgo inaceptable para el paciente en este ensayo.