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确定试验治疗组 5：Vemurafenib 联合 Cobimetinib 治疗患有 BRAF 阳性癌症的成年患者。 (DETERMINE)

2023年10月24日 更新者：Cancer Research UK

DETERMINE（使用国家评估平台试验确定现有药物在罕见分子定义适应症中的扩展治疗适应症）：一项伞篮式平台试验，以评估靶向治疗在罕见成人、儿童和青少年/年轻成人 (TYA) 癌症中的疗效可操作的基因组改变，包括具有罕见可操作改变的常见癌症治疗组 5：Vemurafenib 与 Cobimetinib 联合治疗患有 BRAF 阳性癌症的成年患者。

该临床试验正在研究称为 vemurafenib 和 cobimetinib 的药物组合。 维罗非尼被批准为患有不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者的标准治疗。 Cobimetinib 被批准作为标准治疗与 vemurafenib 联合治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者。

Cobimetinib 和 vemurafenib 在患有这些类型癌症的患者中起作用，这些类型的癌症在癌细胞中发生某些变化，称为 BRAF V600 突变阳性。

研究人员现在希望了解它是否对治疗 BRAF V600 突变阳性的其他癌症类型的患者有用。 如果结果是积极的，研究小组将与 NHS 和癌症药物基金合作，看看这些药物是否可以在未来为患者常规使用。

该试验是名为 DETERMINE 的试验程序的一部分。 该项目还将以同样的方式研究其他抗癌药物，将药物与罕见的癌症类型或具有特定突变的癌症相匹配。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

确定治疗组 5（vemurafenib 和 Cobimetinib）旨在评估 vemurafenib 和 cobimetinib 在患有 BRAF V600 突变的罕见*癌症或 BRAFV600 突变被认为不常见的常见癌症的成年患者中的疗效。

*罕见通常定义为在 100,000 名患者中发病率低于 6 例或具有罕见改变的常见癌症。

该治疗组的目标样本量为 30 名可评估患者。 可以定义和进一步扩展子队列，其中确定有希望的活动到每个 30 名可评估患者的目标。

最终目标是将积极的临床发现转化为 NHS（癌症药物基金），为罕见的成人癌症提供新的治疗选择。

大纲：

预筛选：分子肿瘤委员会根据分子定义的队列为参与者提出治疗建议。

筛选：同意参与者接受活组织检查和血液样本采集用于研究目的。

治疗：参与者将接受 vemurafenib 和 cobimetinib，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。 参与者还将在接受治疗和 EoT 时以不同的时间间隔采集血样。

完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，持续 2 年。

确定试验主（筛选）方案：

有关 DETERMINE 试验主方案和适用文件的信息，请参阅 DETERMINE 试验主方案（筛选）方案记录 (NCT05722886)。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

30

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 英国
      • Belfast、英国、BT9 7AB
        • 尚未招聘
        • Belfast City Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Vicky Coyle, Prof
      • Birmingham、英国、B15 2TT
        • 招聘中
        • University Hospital Birmingham
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Gary Middleton, Prof
      • Bristol、英国、BS2 8ED
        • 尚未招聘
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Antony Ng, Dr
      • Cambridge、英国、CB2 OQQ
        • 招聘中
        • Addenbrooke's Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Bristi Basu, Dr
      • Cardiff、英国、CF14 2TL
        • 尚未招聘
        • Velindre Cancer Centre
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Robert Jones, Dr
      • Edinburgh、英国、EH4 2XU
        • 招聘中
        • Western General Hospital
        • 接触：
          • Stefan Symeonides, Dr
        • 首席研究员：
          • Stefan Symeonides, Dr
      • Glasgow、英国、G12 OYN
        • 招聘中
        • The Beatson Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Patricia Roxburgh, Dr
      • Leeds、英国、LS1 3EX
        • 尚未招聘
        • Leeds General Infirmary
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Martin Elliott, Dr
      • Leicester、英国、LE1 5WW
        • 招聘中
        • Leicester Royal Infirmary
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Anne Thomas, Dr
      • London、英国、NW1 2BU
        • 尚未招聘
        • University College London Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Martin Foster, Prof
      • London、英国、SE1 9RT
        • 招聘中
        • Guy's Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • James Spicer, Dr
      • Manchester、英国、M20 4BX
        • 招聘中
        • The Christie Hospital
        • 首席研究员：
          • Matthew Krebs, Prof
        • 接触：
      • Newcastle、英国、NE7 7DN
        • 招聘中
        • Freeman Hospital
        • 首席研究员：
          • Alastair Greystoke, Dr
        • 接触：
      • Oxford、英国、Ox3 7LE
        • 招聘中
        • Churchill Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Sarah Pratap, Dr
      • Sheffield、英国、S10 2SJ
        • 尚未招聘
        • Weston Park Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Sarah Danson, Dr
      • Southampton、英国、SO16 6YD
        • 尚未招聘
        • Southampton General Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Juliet Gray, Prof
      • Wirral、英国、CH63 4JY
        • 尚未招聘
        • Clatterbridge Cancer Centre
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Dan Palmer, Dr

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

A. 使用经过分析验证的测序技术确认诊断出含有任何可操作的 BRAF V600 突变的恶性肿瘤（结果不需要在筛选时确认，除非在 18 个月内未进行测试，在这种情况下，需要重复分析）。

B. ≥16岁的成年患者。

C. 患者必须能够并愿意接受新的活检。

D. 根据以下所示范围内的血液学和生化指标，具有足够的器官功能。 应执行这些测量以确认患者的资格。

血红蛋白 (Hb)：≥90 g/L（允许输血）

绝对中性粒细胞计数 (ANC)：≥1.5×10^9/L（前 72 小时内无粒细胞集落刺激因子 [GCSF] 支持）

血小板计数：≥100×10^9/L（不支持72小时）

胆红素：<1.5 x 正常上限 (ULN)

患有已知吉尔伯特病的患者：总胆红素≤3.0 x ULN

丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)：≤2.5 x ULN 或 ≤ 5 ULN（如果由于存在肝转移而升高）

估计肾小球滤过率 (eGFR)：≥30 mL/min（未校正值）

凝血-凝血酶原 (PT)（或国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶凝血时间 (aPTT)：INR 或 PT ≤1.5 且 aPTT <1.5x ULN（除非患者正在服用抗凝剂，例如 华法林 [INR 应稳定并在治疗范围内]，或直接口服抗凝药 [DOAC]

电解质 - 钾 (K)、镁 (Mg) 和钙 (Ca)：电解质在正常范围内（允许更换电解质）

E. 有生育潜力的妇女符合以下条件即可：

  • 入组前血清或尿液妊娠试验呈阴性；

  • 同意同时使用任何两种形式的高效或有效方法（至少一种是非激素），例如：

    • 高效的方法：
  • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、经皮）
  • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射、植入）
  • 宫内节育器 (IUD)
  • 宫内激素释放系统 (IUS)
  • 双侧输卵管阻塞
  • 输精管结扎的伴侣

  • 禁欲

    • 有效方法：
  • 与抑制排卵无关的仅含孕激素的口服激素避孕药
  • 含或不含杀精子剂的男用或女用避孕套
  • 带有杀精子剂的盖子、隔膜或海绵

从首次给予 vemurafenib 或 cobimetinib（以先到者为准）起，在整个试验期间以及最后一次给予 vemurafenib 或 cobimetinib（以较晚者为准）后的六个月内有效。

F. 有生育潜力女性伴侣的男性患者符合条件，前提是他们同意以下内容，即从第一次使用 vemurafenib 或 cobimetinib（以先到者为准），整个试验期间以及最后一次使用 vemurafenib 后的六个月或考比替尼（以较晚者为准）：

  • 同意采取措施不通过使用屏障避孕方法（避孕套加杀精子剂）或禁欲生育孩子
  • 伴侣为育龄女性的未行输精管切除术的男性患者也必须愿意确保其伴侣使用上述 E 中的高效避孕方法。
  • 必须建议有妊娠或哺乳期伴侣的男性患者使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精子剂）以防止胎儿或新生儿接触药物。

排除标准：

A. BRAF V600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤的诊断。

B. 怀孕、哺乳或计划在试验期间或最后一次服用 vemurafenib 或 cobimetinib 后六个月（以较晚者为准）怀孕、哺乳或计划怀孕的女性患者。

C. 患有 QTcF（Fridericia 校正的 QT 间期）的患者，筛选时男性 >450ms，女性 >470ms，一式三份心电图测量（如果 1/3 读数显示 >450/470ms，则患者不合格）。

D. 有任何长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速病史的患者（或已知有诱发尖端扭转型室速的风险的任何并发药物）。

E. 已知对 vemurafenib 或 cobimetinib 或任何赋形剂过敏。

F. 患有具有临床意义的预先存在的心脏病的患者，包括（在筛选前的最后三个月内）：

  • 不受控制或有症状的心绞痛，
  • 不受控制的房性或室性心律失常，
  • III 级和 IV 级纽约心脏协会 (NYHA) 充血性心力衰竭，
  • 左心室射血分数 (LVEF) <50%，
  • 心肌梗塞

G. 眼科疾病：视网膜脱离史、严重视力障碍、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、新生血管性视网膜病变或早产儿视网膜病变。

低级别神经胶质瘤导致视力障碍的患者可能被认为符合条件，并通过密切的眼科监测进行监测。

H. 胰腺炎病史。

I. 进入试验后三个月内有中枢神经系统 (CNS) 或胃肠道 (GI) 出血史。

J. 有任何出血性中风病史的患者。

K. 先前使用相同类别的药物治疗，除非存在已知对威罗菲尼或考比替尼可能敏感的耐药性改变。 在 10 天的清除期后，允许事先使用索拉非尼。

L. 脑转移瘤进展迅速或症状恶化的患者。 如果患者在开始 IMP 给药前 14 天内未经历过癫痫发作或神经系统状态没有临床显着变化，则具有先前治疗过的脑转移的患者是合格的。 此类患者必须在开始 IMP 给药前至少 14 天不依赖类固醇或稳定或减少剂量的类固醇治疗。 如果患者临床稳定，则允许原发性脑或 CNS 恶性肿瘤（如果需要皮质类固醇，则必须在开始 IMP 给药前至少 14 天保持稳定或减少剂量）。 接受脑照射的患者必须在开始 IMP 给药前至少 14 天完成全脑放疗和/或立体定向放射外科手术。

M. 任何临床上显着的伴随疾病或病症（或其治疗）可能会干扰试验的进行或口服药物的吸收，研究者认为这些疾病或病症会给该试验中的患者带来不可接受的风险。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗组 05 - Vemurafenib 和 Cobimetinib
此维莫非尼和考比替尼附录适用于成人发生的 BRAF V600 突变阳性恶性肿瘤。
药品：维罗非尼
在整个 28 天的周期中，参与者将每天两次口服 960 毫克剂量的威罗非尼。
其他名称：
  • 泽尔博拉夫
药品：考比替尼
参与者将接受剂量为 60 毫克（3 片 20 毫克）的考比替尼，口服，每天一次，连续 21 天（每个 28 天周期的第 1 至 21 天）；随后是7天的休息时间。
其他名称：
  • 科泰利克

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
客观反应 (OR)
大体时间：从试验治疗开始最多 24 周内进行疾病评估。
OR 定义为根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版标准（或免疫相关 (ir)-RECIST 或标准影像学标准）确认出现完全反应 (CR) 或部分反应 (PR)特定疾病，例如 神经肿瘤学标准 (RANO) 中的反应评估）。 在白血病患者中，OR 定义为 CR、CRi（CR 中性粒细胞恢复不完全）或 CRp（CR 伴血小板恢复不完全）。 该试验将报告具有 OR 和 95% 可信区间的患者比例。
从试验治疗开始最多 24 周内进行疾病评估。
持久临床效益 (DCB)
大体时间：从试验治疗开始最多 24 周内进行疾病评估。
根据 RECIST 1.1 版标准（或 ir-RECIST 或特定疾病的标准影像学标准，例如 RANO 标准）。 如果 24 周与临床无关，则可以为特定的亚组预先指定基于不同时间点的 DCB 的替代定义。 该试验将报告具有 DCB 和 95% 可信区间的患者比例。
从试验治疗开始最多 24 周内进行疾病评估。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
反应持续时间 (DR)
大体时间：每 2 个周期（每个周期为 28 天）和 EoT 时进行疾病评估。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期进行一次。最后一次威罗非尼和考比替尼给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
反应持续时间定义为根据 RECIST 1.1 或 ir-RECIST 或特定疾病的标准影像学标准（例如 RANO 标准至疾病进展日期。 该试验将报告中位 DR 和 95% 可信区间。
每 2 个周期（每个周期为 28 天）和 EoT 时进行疾病评估。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期进行一次。最后一次威罗非尼和考比替尼给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
目标病变/指标病变直径总和的最佳变化百分比 (PCSD)
大体时间：每 2 个周期进行一次疾病评估（每个周期为 28 天）。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期重复一次疾病评估。最后一次给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
PCSD 定义为目标病灶直径总和 (RECIST) 或指数病灶直径 (irRECIST) 与基线测量值相比最大减少或最小增加的百分比。 该试验将报告平均 PCSD 和 95% 可信区间。
每 2 个周期进行一次疾病评估（每个周期为 28 天）。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期重复一次疾病评估。最后一次给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
治疗中断时间 (TTD)
大体时间：从 vemurafenib 和 cobimetinib 的首剂给药到停止试验治疗长达 5 年。
TTD 定义为从开始试验治疗之日到停止试验治疗之日的时间，以后验逆伽马概率分布的中位数估计的天数表示。 该试验将报告 TTD 中位数和 95% 可信区间。
从 vemurafenib 和 cobimetinib 的首剂给药到停止试验治疗长达 5 年。
无进展生存时间 (PFS)
大体时间：每 2 个周期进行一次疾病评估（每个周期为 28 天）。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期进行一次。最后一次威罗非尼和考比替尼给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
PFS 定义为从开始试验治疗之日到进展日期或死亡日期的时间，之前记录的无进展记录由后验逆伽马概率分布的中值估计。
每 2 个周期进行一次疾病评估（每个周期为 28 天）。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期进行一次。最后一次威罗非尼和考比替尼给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
进展时间 (TTP)
大体时间：每 2 个周期进行一次疾病评估（每个周期为 28 天）。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期进行一次。最后一次威罗非尼和考比替尼给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
TTP 定义为从开始试验治疗之日到进展之日或死亡之日的时间，没有记录的进展截尾而不是事件。 该试验将报告中位 TTP 和 95% 可信区间。
每 2 个周期进行一次疾病评估（每个周期为 28 天）。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期进行一次。最后一次威罗非尼和考比替尼给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
生长调节指数 (GMI)
大体时间：每 2 个周期进行一次疾病评估（每个周期为 28 天）。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期进行一次。最后一次威罗非尼和考比替尼给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
GMI 定义为试验方案治疗的 TTP 与最近的先前治疗线的 TTP 之比。 该试验将报告平均 GMI 和 95% 可信区间。
每 2 个周期进行一次疾病评估（每个周期为 28 天）。 24 周后，可与发起人讨论每 3 个周期进行一次。最后一次威罗非尼和考比替尼给药后每 12 周进行一次随访，最长可达 2 年。
总生存时间（OS）
大体时间：死亡时间或治疗结束 (EoT) 就诊后最多 2 年。
OS 定义为从开始试验治疗之日到由后验正态概率分布的中位数估计的任何原因死亡之日的时间。
死亡时间或治疗结束 (EoT) 就诊后最多 2 年。
EORTC-QLQ-30 汇总得分曲线下的标准化面积 (QLQSAUC)
大体时间：每 2 个周期（每个周期为 28 天）和中断治疗后（最多 5 年）在基线时进行 QoL 调查。
患者完成欧洲癌症研究和治疗组织 QLQC30 (EORTC-QLQC30) 调查问卷（30 项措施）后，将生成多项 QoL 措施。 对于每位患者，将在每个时间点生成调查问卷的汇总分数，并且将计算这些分数随时间生成的曲线下面积，并按时间范围进行标准化。 该试验将报告平均 QLQSAUC 和 95% 可信区间。
每 2 个周期（每个周期为 28 天）和中断治疗后（最多 5 年）在基线时进行 QoL 调查。
EQ-5D 标准化指数值曲线下面积 (EQ5DSAUC)
大体时间：QoL 调查在纳入之前进行，每 2 个周期（每个周期为 28 天）和 EoT 访问时（最多 5 年）。
患者完成 EQ-5D-5L 问卷后将生成两项 QoL 测量值。 对于每项措施，将在每个时间点生成基于问卷答复的分数，并且将计算这些分数随时间生成的曲线下面积并按时间范围标准化。 该试验将报告平均 EQ5DSAUC 和 95% 可信区间。
QoL 调查在纳入之前进行，每 2 个周期（每个周期为 28 天）和 EoT 访问时（最多 5 年）。
至少发生一次疑似意外严重不良事件 (SUSAR)
大体时间：从同意到最后一次服用威罗非尼或考比替尼后 28 天（最多 5 年）或直到患者开始另一种抗癌治疗，以先到者为准。平均时间范围将与结果条目一起显示。
该试验将报告经历至少一次 SUSAR 至威罗非尼和考比替尼的患者人数。
从同意到最后一次服用威罗非尼或考比替尼后 28 天（最多 5 年）或直到患者开始另一种抗癌治疗，以先到者为准。平均时间范围将与结果条目一起显示。
发生至少一次 3、4 或 5 级维罗非尼和考比替尼相关 AE
大体时间：从同意到最后一次服用威罗非尼或考比替尼后 28 天（最多 5 年）或直到患者开始另一种抗癌治疗，以先到者为准。平均时间范围将与结果条目一起显示。
根据 NCI CTCAE 5.0 版，经历至少一次 vemurafenib 和 cobimetinib 相关的 3、4 或 5 级 AE 的患者人数。
从同意到最后一次服用威罗非尼或考比替尼后 28 天（最多 5 年）或直到患者开始另一种抗癌治疗，以先到者为准。平均时间范围将与结果条目一起显示。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Cancer Research UK

合作者

Royal Marsden NHS Foundation Trust
Hoffmann-La Roche
University of Manchester
University of Birmingham

调查人员

  • 首席研究员：Matthew Krebs、The Christie Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年3月1日

初级完成 (估计的)

2029年10月1日

研究完成 (估计的)

2029年10月1日

研究注册日期

首次提交

2023年2月22日

首先提交符合 QC 标准的

2023年3月2日

首次发布 (实际的)

2023年3月14日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年10月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年10月24日

最后验证

2023年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CRUKD/21/004- Treatment Arm 5
  • IRAS ID: 1004057 (其他标识符：IRAS)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

个人去识别化的患者数据将与研究人员共享，研究人员对数据的使用建议得到申办方审查委员会的批准。

IPD 共享时间框架

所有与该治疗组相关的数据请求均在上次患者就诊后 5 年内提出，将被考虑；随后提出的请求将尽可能予以考虑。

IPD 共享访问标准

当请求获得批准后，英国癌症研究中心将提供对去识别化的个体患者数据和适当支持信息的访问权限。 在访问请求的信息之前，必须签署数据共享协议。 请求应提交至 drugdev@cancer.org.uk。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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赞助者和合作者

医疗条件

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