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确定试验治疗组 5：Vemurafenib 联合 Cobimetinib 治疗患有 BRAF 阳性癌症的成年患者。 (DETERMINE)

2025年11月19日 更新者：Cancer Research UK

DETERMINE（使用国家评估平台试验确定现有药物在罕见分子定义适应症中的扩展治疗适应症）：一项伞篮式平台试验，以评估靶向治疗在罕见成人、儿童和青少年/年轻成人 (TYA) 癌症中的疗效可操作的基因组改变，包括具有罕见可操作改变的常见癌症治疗组 5：Vemurafenib 与 Cobimetinib 联合治疗患有 BRAF 阳性癌症的成年患者。

该临床试验正在研究称为 vemurafenib 和 cobimetinib 的药物组合。 维罗非尼被批准为患有不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者的标准治疗。 Cobimetinib 被批准作为标准治疗与 vemurafenib 联合治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者。

Cobimetinib 和 vemurafenib 在患有这些类型癌症的患者中起作用，这些类型的癌症在癌细胞中发生某些变化，称为 BRAF V600 突变阳性。

研究人员现在希望了解它是否对治疗 BRAF V600 突变阳性的其他癌症类型的患者有用。 如果结果是积极的，研究小组将与 NHS 和癌症药物基金合作，看看这些药物是否可以在未来为患者常规使用。

该试验是名为 DETERMINE 的试验程序的一部分。 该项目还将以同样的方式研究其他抗癌药物，将药物与罕见的癌症类型或具有特定突变的癌症相匹配。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

确定治疗组 5（vemurafenib 和 Cobimetinib）旨在评估 vemurafenib 和 cobimetinib 在患有 BRAF V600 突变的罕见*癌症或 BRAFV600 突变被认为不常见的常见癌症的成年患者中的疗效。

*罕见通常定义为在 100,000 名患者中发病率低于 6 例或具有罕见改变的常见癌症。

该治疗组的目标样本量为 30 名可评估患者。 可以定义和进一步扩展子队列，其中确定有希望的活动到每个 30 名可评估患者的目标。

最终目标是将积极的临床发现转化为 NHS（癌症药物基金），为罕见的成人癌症提供新的治疗选择。

大纲：

预筛选：分子肿瘤委员会根据分子定义的队列为参与者提出治疗建议。

筛选：同意参与者接受活组织检查和血液样本采集用于研究目的。

治疗：参与者将接受 vemurafenib 和 cobimetinib，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。 参与者还将在接受治疗和 EoT 时以不同的时间间隔采集血样。

完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，持续 2 年。

确定试验主（筛选）方案：

有关 DETERMINE 试验主方案和适用文件的信息，请参阅 DETERMINE 试验主方案（筛选）方案记录 (NCT05722886)。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

30

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 英国
      • Belfast、英国、BT9 7AB
        • 招聘中
        • Belfast City Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Vicky Coyle, Prof
      • Birmingham、英国、B15 2TT
        • 招聘中
        • University Hospital Birmingham
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Gary Middleton, Prof
      • Bristol、英国、BS2 8ED
        • 招聘中
        • Bristol Haematology and Oncology Centre
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Antony Ng, Dr
      • Cambridge、英国、CB2 OQQ
        • 招聘中
        • Addenbrooke's Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Bristi Basu, Dr
      • Cardiff、英国、CF14 2TL
        • 招聘中
        • Velindre Cancer Centre
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Robert Jones, Dr
      • Edinburgh、英国、EH4 2XU
        • 招聘中
        • Western General Hospital
        • 接触：
          • Stefan Symeonides, Dr
        • 首席研究员：
          • Stefan Symeonides, Dr
      • Glasgow、英国、G12 OYN
        • 招聘中
        • The Beatson Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Patricia Roxburgh, Dr
      • Leicester、英国、LE1 5WW
        • 招聘中
        • Leicester Royal Infirmary
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Olubukola Ayodele, Dr
      • London、英国、NW1 2BU
        • 招聘中
        • University College London Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Martin Forster, Prof
      • London、英国、SE1 9RT
        • 招聘中
        • Guy's Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • James Spicer, Dr
      • Manchester、英国、M20 4BX
        • 招聘中
        • The Christie Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Matthew Krebs, Dr
      • Metropolitan Borough of Wirral、英国、CH63 4JY
        • 招聘中
        • Clatterbridge Cancer Centre
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Dan Palmer, Dr
      • Newcastle、英国、NE7 7DN
        • 招聘中
        • Freeman Hospital
        • 首席研究员：
          • Alastair Greystoke, Dr
        • 接触：
      • Oxford、英国、OX3 7LE
        • 招聘中
        • Churchill Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Sarah Pratap, Dr
      • Sheffield、英国、S10 2SJ
        • 招聘中
        • Weston Park Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Sarah Danson, Dr
      • Southampton、英国、SO16 6YD
        • 招聘中
        • Southampton General Hospital
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Juliet Gray, Prof

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

A. 使用经过分析验证的测序技术确认诊断出含有任何可操作的 BRAF V600 突变的恶性肿瘤（结果不需要在筛选时确认，除非在 18 个月内未进行测试，在这种情况下，需要重复分析）。

B. ≥16岁的成年患者。

C. 患者必须能够并愿意接受新的活检。

D. 根据以下所示范围内的血液学和生化指标，具有足够的器官功能。 应执行这些测量以确认患者的资格。

血红蛋白 (Hb)：≥90 g/L（允许输血）

绝对中性粒细胞计数 (ANC)：≥1.5×10^9/L（前 72 小时内无粒细胞集落刺激因子 [GCSF] 支持）

血小板计数：≥100×10^9/L（不支持72小时）

胆红素：<1.5 x 正常上限 (ULN)

患有已知吉尔伯特病的患者：总胆红素≤3.0 x ULN

丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)：≤2.5 x ULN 或 ≤ 5 ULN（如果由于存在肝转移而升高）

估计肾小球滤过率 (eGFR)：≥30 mL/min（未校正值）

凝血-凝血酶原 (PT)（或国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶凝血时间 (aPTT)：INR 或 PT ≤1.5 且 aPTT <1.5x ULN（除非患者正在服用抗凝剂，例如 华法林 [INR 应稳定并在治疗范围内]，或直接口服抗凝药 [DOAC]

电解质 - 钾 (K)、镁 (Mg) 和钙 (Ca)：电解质在正常范围内（允许更换电解质）

E. 有生育潜力的妇女符合以下条件即可：

  • 入组前血清或尿液妊娠试验呈阴性；

  • 同意同时使用任何两种形式的高效或有效方法（至少一种是非激素），例如：

    • 高效的方法：
  • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、经皮）
  • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射、植入）
  • 宫内节育器 (IUD)
  • 宫内激素释放系统 (IUS)
  • 双侧输卵管阻塞
  • 输精管结扎的伴侣

  • 禁欲

    • 有效方法：
  • 与抑制排卵无关的仅含孕激素的口服激素避孕药
  • 含或不含杀精子剂的男用或女用避孕套
  • 带有杀精子剂的盖子、隔膜或海绵

从首次给予 vemurafenib 或 cobimetinib（以先到者为准）起，在整个试验期间以及最后一次给予 vemurafenib 或 cobimetinib（以较晚者为准）后的六个月内有效。

F. 有生育潜力女性伴侣的男性患者符合条件，前提是他们同意以下内容，即从第一次使用 vemurafenib 或 cobimetinib（以先到者为准），整个试验期间以及最后一次使用 vemurafenib 后的六个月或考比替尼（以较晚者为准）：

  • 同意采取措施不通过使用屏障避孕方法（避孕套加杀精子剂）或禁欲生育孩子
  • 伴侣为育龄女性的未行输精管切除术的男性患者也必须愿意确保其伴侣使用上述 E 中的高效避孕方法。
  • 必须建议有妊娠或哺乳期伴侣的男性患者使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精子剂）以防止胎儿或新生儿接触药物。

排除标准：

A. BRAF V600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤的诊断。

B. 怀孕、哺乳或计划在试验期间或最后一次服用 vemurafenib 或 cobimetinib 后六个月（以较晚者为准）怀孕、哺乳或计划怀孕的女性患者。

C. 患有 QTcF（Fridericia 校正的 QT 间期）的患者，筛选时男性 >450ms，女性 >470ms，一式三份心电图测量（如果 1/3 读数显示 >450/470ms，则患者不合格）。

D. 有任何长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速病史的患者（或已知有诱发尖端扭转型室速的风险的任何并发药物）。

E. 已知对 vemurafenib 或 cobimetinib 或任何赋形剂过敏。

F. 患有具有临床意义的预先存在的心脏病的患者，包括（在筛选前的最后三个月内）：

  • 不受控制或有症状的心绞痛，
  • 不受控制的房性或室性心律失常，
  • III 级和 IV 级纽约心脏协会 (NYHA) 充血性心力衰竭，
  • 左心室射血分数 (LVEF) <50%，
  • 心肌梗塞

G. 眼科疾病：视网膜脱离史、严重视力障碍、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、新生血管性视网膜病变或早产儿视网膜病变。

低级别神经胶质瘤导致视力障碍的患者可能被认为符合条件，并通过密切的眼科监测进行监测。

H. 胰腺炎病史。

I. 进入试验后三个月内有中枢神经系统 (CNS) 或胃肠道 (GI) 出血史。

J. 有任何出血性中风病史的患者。

K. 先前使用相同类别的药物治疗，除非存在已知对威罗菲尼或考比替尼可能敏感的耐药性改变。 在 10 天的清除期后，允许事先使用索拉非尼。

L. 脑转移瘤进展迅速或症状恶化的患者。 如果患者在开始 IMP 给药前 14 天内未经历过癫痫发作或神经系统状态没有临床显着变化，则具有先前治疗过的脑转移的患者是合格的。 此类患者必须在开始 IMP 给药前至少 14 天不依赖类固醇或稳定或减少剂量的类固醇治疗。 如果患者临床稳定，则允许原发性脑或 CNS 恶性肿瘤（如果需要皮质类固醇，则必须在开始 IMP 给药前至少 14 天保持稳定或减少剂量）。 接受脑照射的患者必须在开始 IMP 给药前至少 14 天完成全脑放疗和/或立体定向放射外科手术。

M. 任何临床上显着的伴随疾病或病症（或其治疗）可能会干扰试验的进行或口服药物的吸收，研究者认为这些疾病或病症会给该试验中的患者带来不可接受的风险。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗臂05- vemurafenib和cobimetinib
该vemurafenib和cobimetinib治疗组适用于成年人发生的BRAF V600突变阳性癌症。
药品：维莫非尼
患者将在28天的周期内，按照每日两次的时间表口服960毫克维莫非尼（四片240毫克片剂）。 患者可继续治疗直至疾病进展但无临床获益、出现不可接受的AE或撤回知情同意。
其他名称：
  • 泽尔博拉夫
药品：考比替尼
患者将接受考比替尼治疗，剂量为60毫克（三片20毫克片剂），每日口服一次，连续21天（每个28天周期的第1至21天）；随后休息7天。 患者可继续治疗直至疾病进展无临床获益、出现不可接受的AE或撤回知情同意。
其他名称：
  • 科泰利克

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
客观响应（OR）
大体时间：疾病评估将从试验开始后长达24周进行。
根据实体瘤（RECIST）版本1.1标准（或免疫相关的[IR] [IR]或标准的特定疾病标准，AN或定义为已确认发生的完全反应（CR）或部分反应（CR）或部分反应（PR）（PR）。 神经肿瘤学标准的反应评估[RANO]）。 在白血病患者中，或将定义为CR，CRI（CR不完全嗜中性粒细胞恢复）或CRP（CR（CR）的发生（不完全血小板恢复）。 该试验将报告具有或95％可靠间隔患者的比例。
疾病评估将从试验开始后长达24周进行。
耐用的临床益处（DCB）
大体时间：疾病评估将从试验开始后长达24周进行。
DCB定义为从试验治疗开始至少24周的疾病进展，根据RECIST版本1.1标准（或针对特定疾病的IR-Recist或标准成像标准，例如 RANO标准）和在相关的地方（例如，出血性恶性肿瘤），通过标准的骨髓反应评估标准。 如果24周与临床无关，则基于不同时间点的DCB的替代定义可能会预先指定。 该试验将报告DCB患者的比例和95％的可靠间隔。
疾病评估将从试验开始后长达24周进行。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
治疗中断时间 (TTD)
大体时间：从 vemurafenib 和 cobimetinib 的首剂给药到停止试验治疗长达 5 年。
TTD 定义为从开始试验治疗之日到停止试验治疗之日的时间，以后验逆伽马概率分布的中位数估计的天数表示。 该试验将报告 TTD 中位数和 95% 可信区间。
从 vemurafenib 和 cobimetinib 的首剂给药到停止试验治疗长达 5 年。
总生存时间（OS）
大体时间：死亡时间或EOT访问后长达2年。
OS定义为从开始试验治疗日期到死亡日期的时间，该原因是由正常概率分布中位数估计的任何原因。
死亡时间或EOT访问后长达2年。
响应持续时间（DR）
大体时间：疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
DR定义为根据Recist 1.1或IR-Recist（或特定疾病的标准成像标准，例如 RANO标准）至疾病进展日期。 该试验将报告中位DR和95％可靠间隔。
疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
目标病变 /索引病变直径（PCSD）的最佳百分比变化百分比变化
大体时间：疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
与基线测量值相比，PCSD定义为目标病变直径（RECIST）或索引病变直径（Infrecist）的最大减少或最少增加的数量。 试验将报告平均PCSD和95％可靠间隔。
疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
无进展生存时间（PFS）
大体时间：疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
PFS定义为从开始试验治疗的时间到进展日期或死亡日期的时间，而没有先前的进展记录，该进展是由后部逆γ概率分布中位数估计的。
疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
进展时间（TTP）
大体时间：疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
TTP定义为从开始试验治疗的时间到进展日期或死亡日期的时间，而没有记录的进展审查而不是事件。 该试验将报告中位TTP和95％可靠间隔。
疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
生长调制指数（GMI）
大体时间：疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
GMI定义为TTP与试验方案治疗与TTP的比率在先前的治疗方法上。 试验将报告平均GMI和95％可靠间隔。
疾病评估每2个周期（每个周期为28天）和EOT。 24周后，可以每12周与赞助商讨论一次。随访访问每3个月发生一次，vemurafenib和cobimetinib持续了2年。
发生至少一个怀疑的意外严重反应（SUSAR）
大体时间：从同意的时间到最后剂量的vemurafenib或cobimetinib（长达5年），或者直到患者开始另一种抗癌治疗，以先到者为准。平均时间范围将显示结果输入。
该试验将报告至少有一个SUSAR到Vemurafenib和cobimetinib的患者人数。
从同意的时间到最后剂量的vemurafenib或cobimetinib（长达5年），或者直到患者开始另一种抗癌治疗，以先到者为准。平均时间范围将显示结果输入。
至少发生3年级3、4或5级vemurafenib和/或cobimetinib相关的AE
大体时间：从同意的时间到最后剂量的vemurafenib或cobimetinib（长达5年），或者直到患者开始另一种抗癌治疗，以先到者为准。平均时间范围将显示结果输入。
根据国家癌症研究所的第5.0版不良事件的共同术语标准，根据美国国家癌症研究所共同术语标准，至少经历了至少一个vemurafenib和/或cobimetinib相关的3、4或5 ae的患者数量。
从同意的时间到最后剂量的vemurafenib或cobimetinib（长达5年），或者直到患者开始另一种抗癌治疗，以先到者为准。平均时间范围将显示结果输入。
EORTC-QLQ-C30标准化区域摘要得分曲线（QLQSAUC）
大体时间：QOL调查在纳入之前，每个周期（每个周期为28天）和EOT访问（最多5年）进行。
欧洲癌症QLQ-C30（EORTC-QLQ-C30）的欧洲研究和治疗组织的患者完成将产生多种生活质量（QOL）（QOL）。 对于每个患者，调查表的摘要得分将在每个时间点生成，并且随着时间的流逝，这些分数生成的曲线下的面积将由时间范围计算和标准化。 该试验将报告平均QLQSAUC和95％可靠间隔。
QOL调查在纳入之前，每个周期（每个周期为28天）和EOT访问（最多5年）进行。
索引值曲线（EQ5DSAUC）下的EQ-5D标准化区域
大体时间：QOL调查在纳入之前，每个周期（每个周期为28天）和EOT访问（最多5年）进行。
EQ-5D-5L问卷的患者完成将产生两种QOL的措施。 对于每个度量，将根据问卷的回答分数在每个时间点生成，并且随着时间的流逝，这些分数生成的曲线下的面积将由时间范围计算和标准化。 该试验将报告平均EQ5DSAUC和95％可靠间隔。
QOL调查在纳入之前，每个周期（每个周期为28天）和EOT访问（最多5年）进行。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Cancer Research UK

合作者

Royal Marsden NHS Foundation Trust
Hoffmann-La Roche
University of Manchester
University of Birmingham

调查人员

  • 首席研究员：Matthew Krebs, Dr、The Christie Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年3月1日

初级完成 (估计的)

2029年10月1日

研究完成 (估计的)

2029年10月1日

研究注册日期

首次提交

2023年2月22日

首先提交符合 QC 标准的

2023年3月2日

首次发布 (实际的)

2023年3月14日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年11月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年11月19日

最后验证

2025年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CRUKD/21/004 - Treatment Arm 5
  • IRAS ID: 1004057 (其他标识符：IRAS)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

个人去识别化的患者数据将与研究人员共享，研究人员对数据的使用建议得到申办方审查委员会的批准。

IPD 共享时间框架

所有与该治疗组相关的数据请求均在上次患者就诊后 5 年内提出，将被考虑；随后提出的请求将尽可能予以考虑。

IPD 共享访问标准

当请求获得批准后，英国癌症研究中心将提供对去识别化的个体患者数据和适当支持信息的访问权限。 在访问请求的信息之前，必须签署数据共享协议。 请求应提交至 drugdev@cancer.org.uk。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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