DETERMINE Forsøgsbehandlingsarm 5: Vemurafenib i kombination med cobimetinib hos voksne patienter med BRAF-positive kræftformer. (DETERMINE)

Inklusionskriterier:

A. Bekræftet diagnose af en malignitet, der rummer enhver handlingsbar BRAF V600-mutation ved hjælp af en analytisk valideret sekventeringsteknik (resultatet skal ikke bekræftes ved screening, medmindre det ikke er testet inden for 18 måneder, i hvilket tilfælde gentagen analyse er påkrævet).

B. Voksne patienter ≥16 år.

C. Patienter skal kunne og være villige til at gennemgå en frisk biopsi.

D. Tilstrækkelig organfunktion i henhold til hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres for at bekræfte patientens egnethed.

Hæmoglobin (Hb): ≥90 g/L (transfusion tilladt)

Absolut neutrofilantal (ANC): ≥1,5×10^9/L (ingen understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor [GCSF] i de foregående 72 timer)

Blodpladeantal: ≥100×10^9/L (ikke understøttet i 72 timer)

Bilirubin: <1,5 x øvre normalgrænse (ULN)

Patienter med kendt Gilbert sygdom: total bilirubin ≤3,0 x ULN

Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST): ≤2,5 x ULN eller ≤ 5 ULN hvis forhøjet på grund af tilstedeværelsen af ​​levermetastaser

estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR): ≥30 ml/min (ukorrigeret værdi)

Koagulation- Prothrombin (PT) (eller international normalized ratio (INR), og aktiveret partiel tromboplastin-koagulationstid (aPTT): INR eller PT ≤1,5 ​​og aPTT <1,5x ULN (medmindre patienten er på antikoagulantia, f.eks. warfarin [INR skal være stabilt og inden for det terapeutiske område], eller direkte orale antikoagulantia [DOAC]

Elektrolytter - Kalium (K), Magnesium (Mg) og Calcium (Ca): Elektrolytter inden for normalområdet (elektrolytudskiftning tilladt)

E. Kvinder i den fødedygtige alder er berettigede, forudsat at de opfylder følgende kriterier:

• Få en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og;

• Aftal at bruge to former for yderst effektive eller effektive metoder sammen (mindst én er ikke-hormonel), såsom:

  • Meget effektive metoder:
• kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
• intrauterin enhed (IUD)
• intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• bilateral tubal okklusion
• vasektomiseret partner

• seksuel afholdenhed

  • Effektive metoder:
• oral hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, og som ikke er forbundet med hæmning af ægløsning
• mandligt eller kvindeligt kondom med eller uden sæddræbende middel
• hætte, mellemgulv eller svamp med spermicid

Effektiv fra den første administration af vemurafenib eller cobimetinib (alt efter hvad der er først), gennem hele forsøget og i seks måneder efter den sidste administration af vemurafenib eller cobimetinib (alt efter hvad der er senere).

F. Mandlige patienter med partnere, der er kvinder i den fødedygtige alder, er berettigede, forudsat at de accepterer følgende, fra den første administration af vemurafenib eller cobimetinib (alt efter hvad der er først), under hele forsøget og i seks måneder efter den sidste administration af vemurafenib eller cobimetinib (alt efter hvad der er senere):

• Accepter at træffe foranstaltninger til ikke at blive far til børn ved at bruge en barrieremetode for prævention (kondom plus sæddræbende middel) eller seksuel afholdenhed
• Ikke-vasektomerede mandlige patienter med partnere, der er kvinder i den fødedygtige alder, skal også være villige til at sikre, at deres partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode som i E ovenfor.
• Mandlige patienter med gravide eller ammende partnere skal rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus spermicid) for at forhindre lægemiddeleksponering af fosteret eller det nyfødte barn.

Ekskluderingskriterier:

A. Diagnose af inoperabelt eller metastatisk melanom med en BRAF V600-mutation.

B. Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide under forsøget eller i seks måneder efter deres sidste dosis vemurafenib eller cobimetinib, alt efter hvad der er senere.

C. Patienter med QTcF (korrigeret QT-interval af Fridericia) ved screening på >450ms for mænd og >470ms for kvinder målt på tredobbelt EKG (hvis 1/3 aflæsninger viser >450/470ms, er patienten ikke kvalificeret).

D. Patienter med nogen historie med langt QT-syndrom eller Torsades de Pointes (eller anden samtidig medicinering med en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes).

E. Kendt overfølsomhed over for vemurafenib eller cobimetinib eller et eller flere af hjælpestofferne.

F. Patienter med klinisk signifikante allerede eksisterende hjertesygdomme, herunder (inden for de sidste tre måneder før screening):

• Ukontrolleret eller symptomatisk angina,
• Ukontrollerede atrielle eller ventrikulære arytmier,
• Klasse III og IV New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvigt,
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %,
• Myokardieinfarkt

G. Oftalmologiske lidelser: Anamnese med nethindeløsning, alvorlig synsnedsættelse, central serøs chorioretinopati, neovaskulær retinopati eller retinopati hos præmaturitet.

Patienter med lavgradige gliomer, der forårsager synsnedsættelse, kan betragtes som egnede og monitoreres med tæt oftalmologisk monitorering.

H. Historie om pancreatitis.

I. Anamnese med centralnervesystem (CNS) eller gastrointestinal (GI) blødning inden for tre måneder efter forsøgets start.

J. Patienter med nogen historie med hæmoragisk slagtilfælde.

K. Tidligere behandling med samme klasse af lægemidler, medmindre tilstedeværelsen af ​​en resistensændring, der vides at være potentielt følsom over for enten vemurafenib eller cobimetinib. Forudgående brug af sorafenib er tilladt efter en udvaskningsperiode på 10 dage.

L. Patienter med hurtigt fremadskridende eller symptomatisk forværrede hjernemetastaser. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er berettigede, forudsat at patienten ikke har oplevet et anfald eller haft en klinisk signifikant ændring i neurologisk status inden for de 14 dage før starten af ​​IMP-administration. Sådanne patienter skal være ikke-afhængige af steroider eller af en stabil eller reducerende dosis af steroidbehandling i mindst 14 dage før påbegyndelse af IMP-administration. Primære hjerne- eller CNS-maligniteter er tilladt, forudsat at patienten er klinisk stabil (hvis kortikosteroider er påkrævet, skal de have stabile eller faldende doser i mindst 14 dage før påbegyndelse af IMP-administration). Patienter, der har modtaget hjernebestråling, skal have gennemført helhjernestrålebehandling og/eller stereotaktisk strålekirurgi mindst 14 dage før påbegyndelse af IMP-administration.

M. Enhver klinisk signifikant samtidig sygdom eller tilstand (eller dets behandling), der kan forstyrre gennemførelsen af ​​forsøget eller absorptionen af ​​oral medicin, som efter investigatorens mening ville udgøre en uacceptabel risiko for patienten i dette forsøg.