Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de QVM149 (acétate d'indacatérol/bromure de glycopyrronium/furoate de mométasone) par rapport au xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone chez les enfants de 12 ans à moins de 18 ans souffrant d'asthme

Critère d'intégration

Les participants éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Sujets adolescents de sexe masculin et féminin âgés de 12 ans ou plus à moins de 18 ans lors de la visite de dépistage.
2. Le consentement éclairé écrit et signé par le(s) parent(s)/tuteur(s) légal(aux) du participant pédiatrique et l'accord du participant pédiatrique (selon les exigences locales) doivent être obtenus avant toute évaluation spécifique à l'étude.
3. Patients ayant un diagnostic documenté d'asthme persistant (selon GINA 2022) pendant une période d'au moins 1 an avant le dépistage.
4. - Sujets qui ont utilisé des CSI à haute dose avec LABA en association pour l'asthme pendant au moins 3 mois et à des doses stables pendant au moins 1 mois avant le dépistage.
5. Les sujets doivent être symptomatiques / insuffisamment contrôlés selon l'avis de l'investigateur malgré un traitement avec des doses stables élevées de CSI avec LABA en association avant le dépistage.

6. Antécédents d'une ou plusieurs exacerbations sévères documentées de l'asthme au cours des 12 mois précédant le dépistage nécessitant soit :

   • Traitement par corticostéroïdes systémiques (comprimés, suspension ou injection). OU
   • Hospitalisation (définie comme un séjour chez le sujet ou un séjour de plus de 24 heures dans une zone d'observation dans la salle d'urgence d'un autre établissement équivalent). REMARQUES : Les enquêteurs doivent utiliser des moyens appropriés pour s'assurer de l'exactitude des antécédents d'exacerbation du sujet (les antécédents du sujet lors du dépistage documentés dans les notes sources, les dossiers de la pharmacie, les dossiers de l'hôpital ou les dossiers médicaux sont acceptables).
7. Les sujets doivent avoir un score ACQ-5 égal ou supérieur à 1,5 à la fin de la visite préliminaire avant la randomisation (avant le traitement en double aveugle) et être éligibles pour un traitement avec une dose élevée de LABA/ICS/LAMA.

8. VEMS pré-bronchodilatateur égal ou supérieur à 60 % et < 90 % de la valeur normale prédite pour le sujet selon les critères ATS/ERS 2019 après l'arrêt des bronchodilatateurs (voir Tableau 6-8) à la fois au rodage et avant la randomisation.

   Délai d'attente des bronchodilatateurs avant la spirométrie :

   • SABA d'une durée égale ou supérieure à 6 heures
   • FDC ou combinaisons libres d'ICS/LABA pour une durée égale ou supérieure à 48 heures
   • SAMA pour une durée égale ou supérieure à 8 heures
   • Xanthines égales ou supérieures à 7 jours

   REMARQUES:

   - En cas de combinaison CSI/BALA lors du dépistage, le CSI seul doit être poursuivi jusqu'à la visite de rodage.

   - La période de sevrage de chaque médicament doit être respectée comme ci-dessus et ne doit pas être plus longue. Si la période de sevrage est considérée comme plus longue, veuillez contacter le moniteur médical de Novartis.

   - Une répétition unique du pourcentage de VEMS prédit (VEMS pré-bronchodilatateur) est autorisée lors du rodage ainsi qu'avant la randomisation. La répétition de la spirométrie de rodage peut être effectuée plus tard dans la même journée/visite (uniquement pour retester les critères du VEMS, pas pour la réversibilité, et avant toute inhalation de salbutamol/albutérol) ou lors d'une visite ad hoc à programmer à une date ultérieure ( dans les 5 jours suivant le rodage initial) qui fournirait suffisamment de temps pour recevoir la confirmation de l'examinateur central des données de spirométrie de la validité de l'évaluation avant la randomisation. Les médicaments de rodage peuvent être administrés au rodage mais ne doivent être démarrés qu'une fois que la spirométrie répétée a été qualifiée par la surlecture de la spirométrie, si toutes les inclusions au rodage sont réussies en cas de répétition nécessaire du runin.

   - Un re-dépistage unique est autorisé si les sujets ne répondent pas aux critères lors de la répétition, à condition que les sujets reprennent leur traitement précédent jusqu'au re-dépistage. Dans ce cas, les sujets ne sont pas tenus de reprendre leurs médicaments antérieurs pendant 1 mois complet, comme indiqué dans le critère d'inclusion 4.

9. Sujets qui présentent une augmentation du VEMS égale ou supérieure à 12 % et 200 mL dans les 15 à 30 minutes suivant l'administration de 200 à 400 μg de salbutamol/180 à 360 μg d'albutérol (ou dose équivalente) lors de la visite de rodage. Tous les sujets doivent effectuer un test de réversibilité lors de la visite de rodage qui sera évalué par une relecture centrale. Si la réversibilité n'est pas démontrée lors de la visite de rodage, ou si l'évaluation a été évaluée comme inacceptable par la relecture centrale, alors :

   - L'évaluation par spirométrie pour démontrer la réversibilité doit être répétée une fois lors d'une visite ad hoc à programmer de préférence dans les 5 jours. Le test de réversibilité ne peut pas être répété le même jour en raison de la période de sevrage du salbutamol/albutérol.

   - Les sujets peuvent être autorisés à entrer dans l'étude avec des preuves historiques de réversibilité qui ont été réalisées conformément aux directives ATS/ERS dans les 2 ans précédant le dépistage.

   - Alternativement, les sujets peuvent être autorisés à entrer dans l'étude avec un test de broncho-provocation positif historique qui a été effectué dans les 2 ans précédant le dépistage. Si la réversibilité n'est pas démontrée lors de la visite de rodage (ou après une évaluation répétée lors de la visite ad hoc dans les 5 jours) avec une qualité de spirométrie acceptable selon la relecture et les preuves historiques de réversibilité/broncho-provocation ne sont pas disponibles (ou n'ont pas été réalisées selon Directives ATS/ERS) les sujets doivent avoir échoué au dépistage et ne peuvent pas être redépistés.

   Les médicaments de rodage peuvent être administrés lors de la visite de rodage, mais ne doivent être commencés par le patient que si la réversibilité est satisfaite et que tous les autres critères d'éligibilité selon le protocole sont remplis.

   Les dispositifs d'espacement ne sont autorisés que pendant les essais de réversibilité. L'enquêteur ou son délégué peut décider d'utiliser ou non une entretoise pour les essais de réversibilité.

10. Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants à la fin de la visite de rodage avant la randomisation :

    - Les sujets doivent démontrer des dispositifs d'inhalation acceptables (selon le jugement de l'investigateur), un débitmètre de pointe et des techniques de spirométrie pendant la période de rodage (du début à la fin du rodage).

    • Les sujets doivent démontrer une conformité ≥ 70 % avec le contrôleur d'asthme ICS/LABA pendant la période de rodage en fonction de leur nombre d'utilisations d'inhalateurs. Une conformité à 70 % est définie comme la prise de médicaments pendant 70 % des jours de cette période.
    • Les sujets doivent démontrer une conformité égale ou supérieure à 70 % à l'utilisation requise de l'eDiary pendant la période de rodage. Une conformité à 70 % est définie comme l'achèvement de l'eDiary quotidien pendant 70 % des jours (soit le matin, soit le soir, y compris au moins 7 journaux électroniques le matin et 7 le soir) pendant la période de rodage.
11. Les patientes en âge de procréer, qui sont ou pourraient devenir sexuellement actives, doivent prévenir une grossesse pendant l'étude par une contraception efficace.

Les méthodes de contraception efficaces sont :

• Méthode barrière : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale). Pour le Royaume-Uni : avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

• Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou patch trans dermique. La décision sur la méthode contraceptive doit être réexaminée au moins tous les 3 mois pour évaluer le besoin individuel et la compatibilité de la méthode choisie.

Critères d'exclusion Les participants répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour être inclus dans cette étude.

1. Sujets qui ont fumé ou inhalé des produits du tabac au cours de la période de 6 mois précédant le dépistage, ou qui ont des antécédents de tabagisme de plus de 10 paquets-années (Remarque : 1 paquet équivaut à 20 cigarettes. 10 paquets-années = 1 paquet/jour x 10 ans, ou ½ paquet/jour x 20 ans) ou utilisation d'inhalateurs de nicotine tels que les cigarettes électroniques au moment du dépistage.
2. Sujets qui ont eu une crise d'asthme/une exacerbation nécessitant des stéroïdes systémiques OU une hospitalisation (> 24 heures) OU une visite aux urgences (≤ 24 heures) dans les 6 semaines suivant le dépistage. Si les sujets subissent une crise d'asthme/une exacerbation nécessitant des stéroïdes systémiques ou une visite aux urgences entre le dépistage et la fin du rodage, ils peuvent être redépistés 6 semaines après la guérison de l'exacerbation.
3. Sujets qui ont déjà eu besoin d'une intubation pour une crise/exacerbation d'asthme sévère.
4. Les sujets dont l'état clinique est susceptible d'être aggravé par l'administration de CSI (par ex. glaucome, cataracte et fractures de fragilité) qui sont, selon le jugement médical de l'investigateur, à risque participant à l'étude. Sujets atteints de glaucome à angle fermé, d'obstruction du col de la vessie ou d'insuffisance rénale grave ou de rétention urinaire.

5. Sujets qui ont eu une infection des voies respiratoires ou une aggravation de l'asthme, tel que déterminé par l'investigateur dans les 4 semaines précédant le dépistage ou entre le dépistage et la fin du rodage.

   Les sujets peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage 4 semaines après la guérison de leur infection des voies respiratoires ou de l'aggravation de leur asthme.

6. - Sujets présentant des preuves lors d'une inspection visuelle (la culture en laboratoire n'est pas requise) d'une candidose oropharyngée cliniquement significative (de l'avis de l'investigateur) à la fin du rodage ou plus tôt, avec ou sans traitement. Les sujets peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage une fois que leur candidose a été traitée et résolue.
7. Les sujets atteints de maladies chroniques affectant les voies respiratoires supérieures (par ex. Sinusite chronique) qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'évaluation de l'étude ou la participation optimale à l'étude.
8. Sujets ayant des antécédents de maladies pulmonaires chroniques autres que l'asthme, y compris (mais sans s'y limiter) la sarcoïdose, la maladie pulmonaire interstitielle, la fibrose kystique, la bronchectasie cliniquement significative et la tuberculose active.
9. Sujets atteints de diabète de type I ou de diabète de type II non contrôlé.
10. Sujets présentant une anomalie de laboratoire cliniquement significative au début du rodage ou à la fin du rodage.
11. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 30 jours ou 5 demi-vies suivant l'inscription, ou jusqu'à ce que l'effet pharmacodynamique attendu soit revenu à la ligne de base, selon la plus longue des deux.
12. Sujets qui, selon le jugement de l'investigateur ou du personnel responsable de Novartis, ont une affection cliniquement significative telle que (mais sans s'y limiter) une cardiopathie ischémique instable, une arythmie d'insuffisance ventriculaire gauche de classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA), hypertension non contrôlée, maladie cérébrovasculaire, maladie psychiatrique, maladies neurodégénératives ou autres maladies neurologiques, hypo et hyperthyroïdie non contrôlée et autres maladies auto-immunes, hypokaliémie, état hyperadrénergique ou trouble ophtalmologique ou sujets ayant une condition médicale qui pourrait compromettre la sécurité ou la conformité du sujet, interférer avec l'évaluation ou empêcher l'achèvement de l'étude. Les sujets atteints de fibrillation auriculaire paroxystique (par exemple, intermittente) sont exclus. Les sujets présentant une fibrillation auriculaire persistante telle que définie par une fibrillation auriculaire continue pendant au moins 6 mois et contrôlés par une stratégie de contrôle de la fréquence (c'est-à-dire des bêta-bloquants sélectifs, un inhibiteur calcique, la mise en place d'un stimulateur cardiaque, la digoxine ou une thérapie d'ablation) pendant au moins 6 mois peuvent être considérés pour inclusion. Chez ces sujets, une fibrillation auriculaire doit être présente lors de la visite préliminaire avec une fréquence ventriculaire au repos < 100/min. Lors de la visite de rodage, la fibrillation auriculaire doit être confirmée par une lecture centrale.
13. Sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde (cela doit être confirmé cliniquement par l'investigateur) au cours des 12 derniers mois.
14. Utilisation concomitante d'agents connus pour allonger l'intervalle QTc à moins qu'elle ne puisse être définitivement interrompue pendant la durée de l'étude.
15. Sujets ayant des antécédents de syndrome du QT long ou dont le QTc mesuré au Run-in (méthode de Fridericia) est allongé (> 450 msec pour les hommes et > 460 msec pour les femmes) et confirmé par un évaluateur central ou une incapacité à déterminer l'intervalle QTcF (ces les sujets ne doivent pas être revus).
16. Sujets présentant une anomalie ECG cliniquement significative lors de la visite de rodage et à tout moment pendant la période de rodage (y compris l'ECG non programmé). Les preuves ECG d'infarctus du myocarde lors du rodage (via le lecteur central) doivent être évaluées cliniquement par l'investigateur avec une documentation à l'appui.
17. Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années, qu'il existe ou non des signes de récidive locale ou de métastases.
18. Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité ou d'intolérance à l'un des médicaments à l'étude (y compris les excipients) ou à des médicaments similaires de la classe, y compris des réactions indésirables aux amines sympathomimétiques ou aux médicaments inhalés ou à l'un de leurs composants. Ce critère s'applique également aux médicaments de secours et de rodage.
19. Sujets qui n'ont pas obtenu un résultat de spirométrie acceptable lors du rodage conformément aux critères d'acceptabilité et de répétabilité de l'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). La répétition de la spirométrie peut être autorisée lors d'une visite ad hoc programmée le plus près possible de la première tentative (mais pas le même jour) si la spirométrie n'a pas été admissible en raison des critères ATS/ERS lors du rodage. Si les sujets échouent à l'évaluation répétée, les sujets peuvent être re-dépistés une fois, à condition que les sujets reprennent leur traitement antérieur jusqu'à ce qu'ils soient re-dépistés.
20. Sujets recevant des médicaments dans les classes énumérées dans le tableau 6-9.
21. Sujets recevant des médicaments liés à l'asthme dans les classes spécifiées dans le tableau 6-8, à moins qu'ils ne subissent la période de sevrage requise et suivent le programme d'adaptation au traitement.
22. Les sujets recevant des médicaments dans les classes répertoriées dans le tableau 6-10 doivent être exclus à moins que le médicament n'ait été stabilisé pendant la période spécifiée et que les conditions énoncées aient été remplies.
23. Sujets souffrant de narcolepsie sévère et/ou d'insomnie.
24. Sujets sous immunothérapie d'entretien (désensibilisation) pour les allergies depuis moins de 3 mois avant le rodage ou sujets sous immunothérapie d'entretien depuis plus de 3 mois avant la visite de fin de rodage, mais qui devraient changer tout au long de l'étude.
25. Les sujets qui purgent une peine privative de liberté, qui n'ont pas de résidence permanente ou qui sont détenus en vertu de la législation/réglementation locale en matière de santé mentale.
26. Sujets qui sont directement associés à des membres de l'équipe d'étude ou à des membres de leur famille.
27. Sujets incapables d'utiliser l'inhalateur de poudre sèche Breezhaler® ou l'inhalateur Girohaler® selon le jugement de l'investigateur. Les dispositifs d'espacement ne sont pas autorisés pour les médicaments de secours.
28. Antécédents d'abus d'alcool ou d'autres substances.
29. Sujets ayant des antécédents connus de non-conformité aux médicaments ou qui n'ont pas pu ou pas voulu remplir un journal du sujet ou qui ne peuvent pas ou ne veulent pas utiliser le débit de pointe électronique avec un dispositif de journal électronique.
30. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif au Run-in.

31. Patientes en âge de procréer définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes (par exemple, qui ont leurs règles) qui n'acceptent pas l'abstinence ou, si elles sont sexuellement actives, n'acceptent pas l'utilisation d'une contraception telle que définie dans les critères d'exclusion.

    Les méthodes de contraception efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale). Pour le Royaume-Uni : avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
    • Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique ou la pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (IUS) En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le médicament expérimental.
32. Utilisation d'un antagoniste muscarinique à longue durée d'action (LAMA) dans les 3 mois précédant le dépistage.