En undersøgelse til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​QVM149 (Indacaterol Acetate / Glycopyrronium Bromide / Mometason Furoat) versus Salmeterol Xinafoate/Fluticason Propionate hos børn fra 12 år til under 18 år med astma

Inklusionskriterier

Deltagere, der er kvalificeret til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Mandlige og kvindelige unge forsøgspersoner i alderen fra lig med eller derover end 12 år til under 18 år ved screeningsbesøg.
2. Skriftligt og underskrevet informeret samtykke fra forældre/værge for den pædiatriske deltager og samtykke fra den pædiatriske deltager (afhængigt af lokale krav) skal indhentes, før en undersøgelsesspecifik vurdering udføres.
3. Patienter med en dokumenteret diagnose af vedvarende astma (ifølge GINA 2022) i en periode på mindst 1 år forud for screening.
4. Forsøgspersoner, der har brugt højdosis ICS med LABA i kombination for astma i mindst 3 måneder og ved stabile doser i mindst 1 måned før screening.
5. Forsøgspersoner skal være symptomatisk / utilstrækkeligt kontrolleret i henhold til investigators vurdering på trods af behandling med høje stabile doser af ICS med LABA i kombination før screening.

6. En historie med en eller flere dokumenterede alvorlige astmaforværringer inden for de 12 måneder forud for screening, der krævede enten:

   • Behandling med systemiske kortikosteroider (tabletter, suspension eller injektion). ELLER
   • Hospitalsindlæggelse (defineret som et indlagt ophold eller mere end 24 timers ophold i et observationsområde på skadestuen på en anden tilsvarende facilitet). BEMÆRKNINGER: Efterforskere skal bruge passende midler til at sikre nøjagtigheden af ​​forsøgspersonens eksacerbationshistorie (emnets historie ved screening dokumenteret i kildenoter, apoteksjournaler, hospitalsjournaler eller diagramregistre er acceptable).
7. Forsøgspersoner skal have ACQ-5-score lig med eller større end 1,5 ved afslutningen af ​​indkøringsbesøget før randomisering (før dobbeltblind behandling) og kvalificere sig til behandling med højdosis LABA/ICS/LAMA.

8. Præbronkodilatator FEV1 lig med eller større end 60 % og < 90 % af den forudsagte normalværdi for forsøgspersonen i henhold til ATS/ERS 2019 kriterier efter tilbageholdelse af bronkodilatatorer (se tabel 6-8) ved både indkøring og før randomisering.

   Tilbageholdelsesperiode for bronkodilatatorer før spirometri:

   • SABA i 6 timer eller derover
   • FDC eller frie kombinationer af ICS/LABA i 48 timer eller derover
   • SAMA i 8 timer eller derover
   • Xanthiner lig med eller mere end 7 dage

   BEMÆRKNINGER:

   - I tilfælde af kombination ICS/LABA ved screening, bør ICS alene fortsættes indtil indkøringsbesøg.

   - Udvaskningsperioden for hvert lægemiddel skal overholdes som ovenfor og bør ikke være længere. Hvis udvaskningsperioden anses for at være længere, bedes du kontakte Novartis Medical Monitor.

   - En engangsgentagelse af procent forudsagt FEV1 (præ-bronkodilatator FEV1) er tilladt ved indkøring såvel som før randomisering. Gentagelse af indkøringsspirometri kan udføres senere samme dag/besøg (kun for at genteste FEV1-kriterier, ikke for reversibilitet, og før enhver inhalation af salbutamol/albuterol) eller i et ad hoc-besøg, der skal planlægges på en senere dato ( inden for 5 dage efter den oprindelige indkøring), hvilket ville give tilstrækkelig tid til at modtage bekræftelse fra den centrale spirometridatakontroller af validiteten af ​​vurderingen før randomisering. Indkørt medicin kan dispenseres ved indkøring, men bør først startes, når gentagelsesspirometrien er blevet kvalificeret ved spirometrioverlæsning, hvis alle inklusioner ved indkøring lykkes i tilfælde af nødvendig gentagelse af Runin.

   - En engangs genscreening er tilladt, hvis forsøgspersonerne ikke opfylder kriterierne ved gentagelsen, forudsat at forsøgspersonerne vender tilbage til deres tidligere behandling indtil genscreening. I dette tilfælde er forsøgspersoner ikke forpligtet til at gå tilbage på tidligere medicin i 1 hel måneds varighed som beskrevet i inklusionskriterium 4.

9. Forsøgspersoner, der viser en stigning i FEV1 på lig med eller større end 12 % og 200 ml inden for 15 til 30 minutter efter administration af 200-400 μg salbutamol/180-360 μg albuterol (eller tilsvarende dosis) ved indkøringsbesøg. Alle forsøgspersoner skal udføre en reversibilitetstest ved indkøringsbesøg, der vil blive evalueret ved central overlæsning. Hvis reversibilitet ikke er påvist ved indkøringsbesøg, eller vurderingen blev vurderet som uacceptabel af den centrale overlæsning, så:

   - Spirometrivurdering for at påvise reversibilitet bør gentages én gang i et adhoc-besøg for at være planlagt helst inden for 5 dage. Reversibilitetstesten kan ikke gentages samme dag på grund af udvaskningsperioden for salbutamol/albuterol.

   - Forsøgspersoner kan få tilladelse til at deltage i undersøgelsen med historisk bevis for reversibilitet, som blev udført i henhold til ATS/ERS-retningslinjer inden for 2 år før screening.

   - Alternativt kan forsøgspersoner få tilladelse til at deltage i undersøgelsen med en historisk positiv bronkoprovokationstest, der blev udført inden for 2 år før screeningen. Hvis reversibilitet ikke er påvist ved indkøringsbesøg (eller efter gentagen vurdering ved ad-hoc besøg inden for 5 dage) med acceptabel spirometrikvalitet iht. overlæsning og historisk bevis for reversibilitet/bronkoprovokation ikke er tilgængelig (eller ikke udført iht. ATS/ERS-retningslinjer) emner skal screenes mislykkedes og kan ikke screenes igen.

   Indkøringsmedicin kan udleveres ved indkøringsbesøg, men bør kun påbegyndes af patienten, hvis reversibilitet er opfyldt, og alle andre berettigelseskriterier i henhold til protokollen er opfyldt.

   Afstandsanordninger er kun tilladt under reversibilitetstest. Efterforskeren eller delegerede kan beslutte, om der skal bruges spacer eller ej til reversibilitetstesten.

10. Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier ved afslutningen af ​​indkøringsbesøget før randomisering:

    - Forsøgspersoner skal demonstrere acceptable inhalatoranordninger (ifølge investigatorens vurdering), peakflowmåler og spirometriteknikker under indkøringsperioden (fra begyndelsen til slutningen af ​​indkøringen).

    • Forsøgspersoner skal demonstrere ≥ 70 % overensstemmelse med astmakontrolleren ICS/LABA i løbet af indkøringsperioden baseret på deres antal inhalatorbrug. 70 % compliance er defineret som medicin taget i 70 % af dagene i den periode.
    • Forsøgspersoner skal demonstrere lig med eller mere end 70 % overholdelse af den påkrævede brug af e-dagbogen i løbet af indkøringsperioden. 70 % overholdelse er defineret som at udfylde den daglige eDagbog i 70 % af dagene (enten morgen eller aften, inklusive mindst 7 morgen og 7 aften eDagbøger) i løbet af indkøringsperioden.
11. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er eller kan blive seksuelt aktive, skal forhindre graviditet under undersøgelsen med effektiv prævention.

De effektive præventionsmetoder er:

• Barrieremetode: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter). For Storbritannien: med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

• Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1 %), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal plaster. Beslutningen om præventionsmetoden bør revideres mindst hver 3. måned for at vurdere det individuelle behov og foreneligheden af ​​den valgte metode.

Eksklusionskriterier Deltagere, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, er ikke kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse.

1. Forsøgspersoner, der har røget eller inhaleret tobaksprodukter inden for de 6 måneder forud for screeningen, eller som har en rygehistorie på mere end 10 pakkeår (Bemærk: 1 pakke svarer til 20 cigaretter. 10 pakkeår = 1 pakke/dag x 10 år eller ½ pakke/dag x 20 år) eller brug af nikotininhalatorer såsom e-cigaretter på screeningstidspunktet.
2. Forsøgspersoner, der har haft et astmaanfald/forværring, der kræver systemiske steroider ELLER hospitalsindlæggelse (> 24 timer) ELLER besøg på skadestuen (≤ 24 timer) inden for 6 uger efter screening. Hvis forsøgspersoner oplever et astmaanfald/-eksacerbation, der kræver systemiske steroider eller skadestuebesøg mellem screening og slutningen af ​​indkøring, kan de genscreenes 6 uger efter bedring efter eksacerbationen.
3. Forsøgspersoner, der nogensinde har krævet intubation for et alvorligt astmaanfald/forværring.
4. Forsøgspersoner, der har en klinisk tilstand, som sandsynligvis vil blive forværret af ICS-administration (f. glaukom, grå stær og skrøbelighedsfrakturer), som ifølge efterforskerens medicinske vurdering er i fare for at deltage i undersøgelsen. Personer med snævervinklet glaukom, blære-halsobstruktion eller alvorligt nedsat nyrefunktion eller urinretention.

5. Forsøgspersoner, der har haft en luftvejsinfektion eller forværring af astma som bestemt af investigator inden for 4 uger før screening eller mellem screening og slutningen af ​​indkøring.

   Forsøgspersoner kan gen-screenes 4 uger efter bedring efter deres luftvejsinfektion eller astmaforværring.

6. Forsøgspersoner med bevis efter visuel inspektion (laboratoriedyrkning er ikke påkrævet) for klinisk signifikant (efter undersøgelsens vurdering) oropharyngeal candidiasis ved slutningen af ​​indkøring eller tidligere, med eller uden behandling. Forsøgspersoner kan genscreenes, når deres candidiasis er blevet behandlet og er løst.
7. Personer med kroniske lidelser, der påvirker de øvre luftveje (f. Kronisk bihulebetændelse), som efter investigators mening kan forstyrre undersøgelsesevalueringen eller optimal deltagelse i undersøgelsen.
8. Personer med en historie med kroniske lungesygdomme andre end astma, herunder (men ikke begrænset til) sarkoidose, interstitiel lungesygdom, cystisk fibrose, klinisk signifikant bronkiektasi og aktiv tuberkulose.
9. Personer med type I diabetes eller ukontrolleret type II diabetes.
10. Forsøgspersoner, der har en klinisk signifikant laboratorieabnormitet ved starten af ​​indkøring eller slutningen af ​​indkøring.
11. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 30 dage eller 5 halveringstider efter indskrivning, eller indtil den forventede farmakodynamiske effekt er vendt tilbage til baseline, alt efter hvad der er længst.
12. Forsøgspersoner, som enten efter investigatorens eller det ansvarlige Novartis-personales vurdering har en klinisk signifikant tilstand såsom (men ikke begrænset til) ustabil iskæmisk hjertesygdom, New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV venstre ventrikelsvigt arytmi, ukontrolleret hypertension, cerebrovaskulær sygdom, psykiatrisk sygdom, neurodegenerative sygdomme eller andre neurologiske sygdomme, ukontrolleret hypo- og hyperthyroidisme og andre autoimmune sygdomme, hypokaliæmi, hyperadrenerg tilstand eller oftalmologisk lidelse eller personer med en medicinsk tilstand, der kan kompromittere patientens sikkerhed eller compliance, forstyrre evalueringen eller udelukke færdiggørelse af undersøgelsen. Personer med paroxysmal (f.eks. intermitterende) atrieflimren er udelukket. Personer med vedvarende atrieflimren som defineret ved kontinuerlig atrieflimren i mindst 6 måneder og kontrolleret med en frekvenskontrolstrategi (dvs. selektive betablokkere, calciumkanalblokkere, pacemakerplacering, digoxin eller ablationsbehandling) i mindst 6 måneder kan overvejes. til inklusion. Hos sådanne forsøgspersoner skal atrieflimren være til stede ved indkøringsbesøget med en hvileventrikelfrekvens < 100/min. Ved indkøringsbesøg skal atrieflimren bekræftes ved central aflæsning.
13. Personer med en anamnese med myokardieinfarkt (dette bør bekræftes klinisk af investigator) inden for de foregående 12 måneder.
14. Samtidig brug af midler, der vides at forlænge QTc-intervallet, medmindre det kan seponeres permanent i undersøgelsens varighed.
15. Personer med lang QT-syndrom i anamnesen, eller hvis QTc målt ved indkøring (Fridericia-metoden) er forlænget (> 450 msek for mænd og > 460 msek for kvinder) og bekræftet af en central bedømmer eller manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet (disse emner bør ikke screenes igen).
16. Forsøgspersoner, der har en klinisk signifikant EKG-abnormitet ved indkøringsbesøg og på et hvilket som helst tidspunkt i indkøringsperioden (inklusive ikke-planlagt EKG). EKG-bevis for myokardieinfarkt ved indkøring (via central læser) bør vurderes klinisk af investigator med understøttende dokumentation.
17. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in-situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for de seneste 5 år, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.
18. Individer med en historie med overfølsomhed eller intolerance over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne (inklusive hjælpestoffer) eller over for lignende lægemidler inden for klassen, inklusive uønskede reaktioner på sympatomimetiske aminer eller inhaleret medicin eller enhver komponent deraf. Dette kriterium gælder også for rednings- og indkøringsmedicin.
19. Forsøgspersoner, der ikke har opnået et acceptabelt spirometriresultat ved indkøring i overensstemmelse med American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) kriterier for acceptabilitet og repeterbarhed. Gentagen spirometri kan tillades i et ad-hoc besøg planlagt så tæt som muligt fra første forsøg (men ikke samme dag), hvis spirometrien ikke kvalificerede sig på grund af ATS/ERS-kriterier ved indkøring. Hvis forsøgspersonerne mislykkes i den gentagne vurdering, kan forsøgspersonerne genscreenes én gang, forudsat at forsøgspersonerne vender tilbage til deres tidligere behandling, indtil de genscreenes.
20. Forsøgspersoner, der modtager nogen form for medicin i de klasser, der er anført i tabel 6-9.
21. Forsøgspersoner, der modtager astma-relateret medicin i de klasser, der er specificeret i tabel 6-8, medmindre de gennemgår den påkrævede udvaskningsperiode og følger tilpasningen til behandlingsprogrammet.
22. Forsøgspersoner, der modtager medicin i de klasser, der er anført i tabel 6-10, bør udelukkes, medmindre medicinen er stabiliseret i den angivne periode, og de angivne betingelser er opfyldt.
23. Personer med svær narkolepsi og/eller søvnløshed.
24. Forsøgspersoner på vedligeholdelsesimmunterapi (desensibilisering) for allergier i mindre end 3 måneder før indkøring eller forsøgspersoner i vedligeholdelsesimmunterapi i mere end 3 måneder forud for afslutning af indkøringsbesøg, men forventes at ændre sig i løbet af undersøgelsen.
25. Forsøgspersoner, der afsoner en frihedsstraf, ikke har fast bopæl, eller som er tilbageholdt i henhold til lokal lovgivning/regler for psykisk sundhed.
26. Forsøgspersoner, der er direkte forbundet med medlemmer af undersøgelsesteamet eller deres familiemedlemmer.
27. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at bruge Breezhaler®-tørpulverinhalatoren eller Girohaler®-inhalatoren ifølge efterforskerens vurdering. Afstandsanordninger er ikke tilladt til redningsmedicin.
28. Anamnese med alkohol eller andet stofmisbrug.
29. Forsøgspersoner med en kendt historie med manglende overholdelse af medicin, eller som ikke var i stand til eller uvillige til at udfylde en emnedagbog, eller som ikke er i stand til eller villige til at bruge Electronic Peak Flow med e-dagbogsenhed.
30. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv hCG-laboratorietest ved indkøring.

31. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide (f.eks. har menstruation), som ikke accepterer afholdenhed eller, hvis de er seksuelt aktive, ikke er enige i brugen af ​​prævention som defineret i eksklusionskriterierne.

    Effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Barrieremetoder til prævention: Kondom eller Okklusive hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter). For Storbritannien: med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
    • Brug af orale, (østrogen og progesteron), injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager forsøgsmedicin.
32. Brug af langtidsvirkende muskarinantagonist (LAMA) inden for 3 måneder før screening.