Een onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van QVM149 (indacaterolacetaat / glycopyrroniumbromide / mometasonfuroaat) versus salmeterolxinafoaat/fluticasonpropionaat bij kinderen van 12 jaar tot jonger dan 18 jaar met astma

Inclusiecriteria

Deelnemers die in aanmerking komen voor opname in dit onderzoek moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Mannelijke en vrouwelijke adolescenten in de leeftijd van 12 jaar of ouder tot jonger dan 18 jaar tijdens het screeningsbezoek.
2. Schriftelijke en ondertekende geïnformeerde toestemming door ouder(s)/wettelijke voogd(en) voor de pediatrische deelnemer en toestemming van de pediatrische deelnemer (afhankelijk van lokale vereisten) moet worden verkregen voordat een studiespecifieke beoordeling wordt uitgevoerd.
3. Patiënten met een gedocumenteerde diagnose van persisterend astma (volgens GINA 2022) gedurende een periode van minimaal 1 jaar voorafgaand aan de screening.
4. Proefpersonen die gedurende ten minste 3 maanden een hoge dosis ICS met LABA in combinatie voor astma hebben gebruikt en gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening stabiele doses hebben gebruikt.
5. Proefpersonen moeten volgens de mening van de onderzoeker symptomatisch / onvoldoende onder controle zijn, ondanks behandeling met hoge stabiele doses ICS met LABA in combinatie vóór Screening.

6. Een voorgeschiedenis van een of meer gedocumenteerde ernstige astma-exacerbaties binnen de 12 maanden voorafgaand aan de screening waarvoor ofwel:

   • Behandeling met systemische corticosteroïden (tabletten, suspensie of injectie). OF
   • Ziekenhuisopname (gedefinieerd als een verblijf bij de patiënt of een verblijf van meer dan 24 uur in een observatieruimte op de spoedeisende hulp van een andere gelijkwaardige instelling). OPMERKINGEN: Onderzoekers moeten geschikte middelen gebruiken om de juistheid van de geschiedenis van de exacerbatie van de proefpersoon te verzekeren (geschiedenis van de proefpersoon bij de screening gedocumenteerd in bronnotities, apotheekdossiers, ziekenhuisdossiers of dossiers zijn acceptabel).
7. Proefpersonen moeten een ACQ-5-score hebben die gelijk is aan of groter is dan 1,5 aan het einde van het inloopbezoek voorafgaand aan randomisatie (voorafgaand aan dubbelblinde behandeling) en in aanmerking komen voor behandeling met een hoge dosis LABA/ICS/LAMA.

8. Pre-bronchusverwijdende FEV1 gelijk aan of groter dan 60 % en < 90 % van de voorspelde normale waarde voor de proefpersoon volgens de ATS/ERS 2019-criteria na het onthouden van luchtwegverwijders (zie tabel 6-8) bij zowel Run-in als vóór randomisatie.

   Wachttijd van luchtwegverwijders voorafgaand aan spirometrie:

   • SABA voor gelijk aan of langer dan 6 uur
   • FDC of gratis combinaties van ICS/LABA voor gelijk aan of langer dan 48 uur
   • SAMA voor gelijk aan of langer dan 8 uur
   • Xanthines gelijk aan of langer dan 7 dagen

   OPMERKINGEN:

   - In het geval van combinatie ICS/LABA bij screening, moet alleen ICS worden voortgezet tot het inloopbezoek.

   - De uitwasperiode van elk geneesmiddel moet worden aangehouden zoals hierboven beschreven en mag niet langer zijn. Neem contact op met Novartis Medical Monitor als de wash-outperiode als langer wordt beschouwd.

   - Een eenmalige herhaling van het percentage voorspelde FEV1 (pre-bronchusverwijdende FEV1) is toegestaan ​​tijdens de inloopperiode en vóór randomisatie. Herhaling van Run-in spirometrie kan later op dezelfde dag/bezoek worden gedaan (alleen om de FEV1-criteria opnieuw te testen, niet op reversibiliteit, en vóór salbutamol/albuterol-inhalatie) of tijdens een ad-hocbezoek dat op een latere datum moet worden gepland ( binnen 5 dagen na de oorspronkelijke Run-in) die voldoende tijd zou bieden om bevestiging van de spirometriegegevenscentrale te ontvangen van de validiteit van de beoordeling vóór randomisatie. Run-in-medicatie kan worden afgegeven bij Run-in, maar mag pas worden gestart nadat de herhaalde spirometrie is gekwalificeerd door spirometrie-overread, als alle insluitsels bij Run-in succesvol zijn in het geval van een noodzakelijke herhaling van Runin.

   - Een eenmalige herscreening is toegestaan ​​als de proefpersonen bij de herhaling niet aan de criteria voldoen, op voorwaarde dat de proefpersonen terugkeren naar hun vorige behandeling tot de herscreening. In deze omstandigheid hoeven proefpersonen niet terug te gaan op eerdere medicatie gedurende 1 volledige maand, zoals uiteengezet in inclusiecriterium 4.

9. Proefpersonen die een verhoging van FEV1 van gelijk aan of groter dan 12% en 200 ml vertonen binnen 15 tot 30 minuten na toediening van 200-400 μg salbutamol/180-360 μg albuterol (of equivalente dosis) tijdens het inloopbezoek. Alle proefpersonen moeten tijdens het inloopbezoek een reversibiliteitstest uitvoeren die door een centrale controle zal worden beoordeeld. Als omkeerbaarheid niet wordt aangetoond tijdens het inloopbezoek, of als de beoordeling door de centrale overread als onaanvaardbaar is beoordeeld, dan:

   - Spirometrische beoordeling om reversibiliteit aan te tonen, moet één keer worden herhaald tijdens een ad-hocbezoek, bij voorkeur binnen 5 dagen. De reversibiliteitstest kan niet op dezelfde dag worden herhaald vanwege de wash-outperiode van salbutamol/albuterol.

   - Proefpersonen kunnen toestemming krijgen om deel te nemen aan het onderzoek met historisch bewijs van reversibiliteit dat is uitgevoerd volgens de ATS/ERS-richtlijnen binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening.

   - Als alternatief kunnen proefpersonen worden toegelaten tot het onderzoek met een historisch positieve broncho-provocatietest die binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening is uitgevoerd. Als reversibiliteit niet wordt aangetoond tijdens het inloopbezoek (of na herhaalde beoordeling tijdens ad-hocbezoek binnen 5 dagen) met aanvaardbare spirometriekwaliteit volgens overread en historisch bewijs van reversibiliteit/bronchoprovocatie niet beschikbaar is (of niet werd uitgevoerd volgens ATS/ERS-richtlijnen) onderwerpen moeten worden gescreend en kunnen niet opnieuw worden gescreend.

   Inloopmedicatie kan worden verstrekt tijdens het inloopbezoek, maar mag alleen door de patiënt worden gestart als aan de omkeerbaarheid is voldaan en aan alle andere geschiktheidscriteria volgens het protocol is voldaan.

   Afstandhouders zijn alleen toegestaan ​​tijdens reversibiliteitstesten. De onderzoeker of afgevaardigde kan beslissen of hij al dan niet een spacer gebruikt voor de reversibiliteitstesten.

10. Proefpersonen moeten aan het einde van het inloopbezoek voorafgaand aan randomisatie aan alle volgende criteria voldoen:

    - Proefpersonen moeten tijdens de inloopperiode (van het begin tot het einde van de inloopperiode) acceptabele inhalatieapparaten (volgens het oordeel van de onderzoeker), piekstroommeter en spirometrietechnieken demonstreren.

    • Proefpersonen moeten tijdens de inloopperiode ≥ 70% naleving van de astmacontroller ICS/LABA aantonen op basis van het aantal inhalatorgebruiken. 70% therapietrouw wordt gedefinieerd als medicatie ingenomen op 70% van de dagen in die periode.
    • Proefpersonen moeten gedurende de inloopperiode voor 70% of meer voldoen aan het vereiste gebruik van het eDagboek. 70% naleving wordt gedefinieerd als het invullen van het dagelijkse eDagboek gedurende 70% van de dagen ('s ochtends of 's avonds, inclusief ten minste 7 ochtend- en 7 avond-eDagboeken) tijdens de inloopperiode.
11. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn of kunnen worden, moeten zwangerschap tijdens het onderzoek voorkomen door middel van effectieve anticonceptie.

De effectieve anticonceptiemethoden zijn:

• Barrièremethode: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje). Voor VK: met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

• Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale pleister. De beslissing over de anticonceptiemethode moet minstens elke 3 maanden worden herzien om de individuele behoefte en compatibiliteit van de gekozen methode te evalueren.

Uitsluitingscriteria Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek.

1. Onderwerpen die tabaksproducten hebben gerookt of ingeademd in de periode van 6 maanden voorafgaand aan de screening, of die een rookgeschiedenis hebben van meer dan 10 pakjesjaren (Opmerking: 1 pakje is gelijk aan 20 sigaretten. 10 pakjesjaren = 1 pakje/dag x 10 jaar, of ½ pakje/dag x 20 jaar) of gebruik van nicotine-inhalatoren zoals e-sigaretten op het moment van de screening.
2. Proefpersonen die een astma-aanval/exacerbatie hebben gehad waarvoor systemische steroïden nodig waren OF ziekenhuisopname (> 24 uur) OF bezoek aan de spoedeisende hulp (≤ 24 uur) binnen 6 weken na screening. Als proefpersonen tussen de screening en het einde van de inloopperiode een astma-aanval/exacerbatie krijgen waarvoor systemische steroïden of een bezoek aan de spoedeisende hulp nodig zijn, kunnen ze 6 weken na herstel van de exacerbatie opnieuw worden gescreend.
3. Proefpersonen die ooit intubatie nodig hebben gehad voor een ernstige astma-aanval/exacerbatie.
4. Proefpersonen met een klinische aandoening die waarschijnlijk zal verergeren door toediening van ICS (bijv. glaucoom, cataract en fragiliteitsfracturen) die volgens het medische oordeel van de onderzoeker risico lopen deel te nemen aan het onderzoek. Proefpersonen met nauwekamerhoekglaucoom, blaashalsobstructie of ernstige nierinsufficiëntie of urineretentie.

5. Proefpersonen die een luchtweginfectie of verergering van astma hebben gehad, zoals vastgesteld door de onderzoeker binnen 4 weken voorafgaand aan de screening of tussen de screening en het einde van de inloopperiode.

   Proefpersonen kunnen 4 weken na herstel van hun luchtweginfectie of verergering van astma opnieuw worden gescreend.

6. Proefpersonen met bewijs bij visuele inspectie (laboratoriumkweek is niet vereist) van klinisch significante (volgens de onderzoeker) orofaryngeale candidiasis aan het einde van de inloopperiode of eerder, met of zonder behandeling. Onderwerpen kunnen opnieuw worden gescreend zodra hun candidiasis is behandeld en is verdwenen.
7. Proefpersonen met een chronische aandoening die de bovenste luchtwegen aantast (bijv. chronische sinusitis) die naar de mening van de onderzoeker de studieevaluatie of optimale deelname aan de studie kunnen verstoren.
8. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van andere chronische longziekten dan astma, waaronder (maar niet beperkt tot) sarcoïdose, interstitiële longziekte, cystische fibrose, klinisch significante bronchiëctasie en actieve tuberculose.
9. Proefpersonen met diabetes type I of ongecontroleerde diabetes type II.
10. Proefpersonen met een klinisch significante laboratoriumafwijking aan het begin van de inloop of het einde van de inloop.
11. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden na registratie, of totdat het verwachte farmacodynamische effect is teruggekeerd naar de uitgangswaarde, afhankelijk van wat het langst is.
12. Proefpersonen die, naar het oordeel van de onderzoeker of het verantwoordelijke personeel van Novartis, een klinisch significante aandoening hebben, zoals (maar niet beperkt tot) instabiele ischemische hartziekte, New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV linkerventrikelfalen aritmie, ongecontroleerde hypertensie, cerebrovasculaire aandoeningen, psychiatrische aandoeningen, neurodegeneratieve aandoeningen of andere neurologische aandoeningen, ongecontroleerde hypo- en hyperthyreoïdie en andere auto-immuunziekten, hypokaliëmie, hyperadrenerge toestand of oogheelkundige aandoening of proefpersonen met een medische aandoening die de veiligheid of therapietrouw van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de evaluatie belemmeren of de afronding van het onderzoek in de weg staan. Proefpersonen met paroxysmale (bijv. intermitterende) atriale fibrillatie zijn uitgesloten. Personen met aanhoudend atriumfibrilleren zoals gedefinieerd door continu atriumfibrilleren gedurende ten minste 6 maanden en onder controle gehouden met een frequentiecontrolestrategie (d.w.z. selectieve bètablokkers, calciumkanaalblokkers, plaatsing van een pacemaker, digoxine of ablatietherapie) gedurende ten minste 6 maanden kunnen worden overwogen ter betrekking. Bij dergelijke proefpersonen moet atriumfibrilleren aanwezig zijn bij het inloopbezoek met een ventriculaire rustfrequentie < 100/min. Bij het inloopbezoek moet het boezemfibrilleren worden bevestigd door centrale uitlezing.
13. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct (dit moet klinisch worden bevestigd door de onderzoeker) in de afgelopen 12 maanden.
14. Gelijktijdig gebruik van middelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, tenzij het permanent kan worden gestaakt voor de duur van het onderzoek.
15. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of bij wie de QTc gemeten tijdens de inloop (Fridericia-methode) verlengd is (> 450 msec voor mannen en > 460 msec voor vrouwen) en bevestigd door een centrale beoordelaar of onvermogen om het QTcF-interval te bepalen (deze proefpersonen mogen niet opnieuw worden gescreend).
16. Proefpersonen met een klinisch significante ECG-afwijking tijdens het inloopbezoek en op enig moment tijdens de inloopperiode (inclusief ongepland ECG). ECG-bewijs van myocardinfarct bij inloop (via centrale lezer) moet klinisch worden beoordeeld door de onderzoeker met ondersteunende documentatie.
17. Geschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in-situ baarmoederhalskanker), behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar, ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen.
18. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of intolerantie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen (inclusief hulpstoffen) of voor vergelijkbare geneesmiddelen binnen de klasse, inclusief ongewenste reacties op sympathicomimetische amines of inhalatiemedicatie of een bestanddeel daarvan. Dit criterium geldt ook voor reddings- en inloopmedicatie.
19. Proefpersonen die bij de inloop geen acceptabel spirometrieresultaat hebben behaald in overeenstemming met de criteria van de American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) voor aanvaardbaarheid en herhaalbaarheid. Herhaalde spirometrie kan worden toegestaan ​​tijdens een ad-hocbezoek dat zo dicht mogelijk bij de eerste poging wordt gepland (maar niet op dezelfde dag) als de spirometrie niet in aanmerking kwam vanwege ATS/ERS-criteria bij de inloop. Als de proefpersonen niet slagen voor de herhaalde beoordeling, kunnen de proefpersonen eenmaal opnieuw worden gescreend, op voorwaarde dat de proefpersonen terugkeren naar hun eerdere behandeling totdat ze opnieuw worden gescreend.
20. Proefpersonen die medicijnen kregen in de klassen vermeld in tabel 6-9.
21. Proefpersonen die aan astma gerelateerde medicatie krijgen in de klassen gespecificeerd in Tabel 6-8, tenzij ze de vereiste wash-outperiode ondergaan en het programma voor aanpassing aan het behandelingsprogramma volgen.
22. Proefpersonen die medicijnen krijgen in de klassen vermeld in tabel 6-10 moeten worden uitgesloten, tenzij de medicatie gedurende de gespecificeerde periode is gestabiliseerd en aan de vermelde voorwaarden is voldaan.
23. Proefpersonen met ernstige narcolepsie en/of slapeloosheid.
24. Proefpersonen die onderhoudsimmunotherapie (desensibilisatie) ondergaan voor allergieën gedurende minder dan 3 maanden voorafgaand aan het inloopbezoek of proefpersonen die meer dan 3 maanden voorafgaand aan het einde van de inloopbehandeling onderhoudsimmunotherapie ondergaan, maar die naar verwachting in de loop van het onderzoek zullen veranderen.
25. Proefpersonen die een vrijheidsstraf uitzitten, geen vaste verblijfplaats hebben of gedetineerd zijn op grond van de lokale wet- en regelgeving op het gebied van geestelijke gezondheid.
26. Proefpersonen die direct verbonden zijn met leden van het onderzoeksteam of hun familieleden.
27. Proefpersonen die volgens het oordeel van de onderzoeker de Breezhaler®-poederinhalator of de Girohaler®-inhalator niet kunnen gebruiken. Spacer-apparaten zijn niet toegestaan ​​voor noodmedicatie.
28. Geschiedenis van alcohol- of ander middelenmisbruik.
29. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van niet-naleving van medicatie of die niet in staat of niet bereid waren om een ​​proefpersonendagboek in te vullen of die niet in staat of niet bereid zijn om Electronic Peak Flow met e-dagboek te gebruiken.
30. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest bij Run-in.

31. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden (bijvoorbeeld menstrueren) die niet akkoord gaan met onthouding of, indien seksueel actief, niet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals gedefinieerd in de uitsluitingscriteria.

    Effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekap (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes). Voor VK: met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
    • Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie of plaatsing van een spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) In geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze het onderzoeksgeneesmiddel innemen.
32. Gebruik van langwerkende muscarineantagonist (LAMA) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.