Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança de QVM149 (acetato de indacaterol/brometo de glicopirrônio/furoato de mometasona) versus salmeterol xinafoato/propionato de fluticasona em crianças de 12 a menos de 18 anos com asma

Critério de inclusão

Os participantes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Sujeitos adolescentes do sexo masculino e feminino com idade igual ou superior a 12 anos a menos de 18 anos na visita de triagem.
2. O consentimento informado por escrito e assinado pelos pais/responsáveis ​​legais do participante pediátrico e o consentimento do participante pediátrico (dependendo dos requisitos locais) devem ser obtidos antes de qualquer avaliação específica do estudo ser realizada.
3. Pacientes com diagnóstico documentado de asma persistente (de acordo com GINA 2022) por um período de pelo menos 1 ano antes da triagem.
4. Indivíduos que usaram ICS de alta dose com LABA em combinação para asma por pelo menos 3 meses e em doses estáveis ​​por pelo menos 1 mês antes da triagem.
5. Os indivíduos devem ser sintomáticos/inadequadamente controlados de acordo com a opinião do investigador, apesar do tratamento com altas doses estáveis ​​de ICS com LABA em combinação antes da triagem.

6. Uma história de uma ou mais exacerbações de asma graves documentadas nos 12 meses anteriores à triagem que exigiam:

   • Tratamento com corticosteróides sistêmicos (comprimidos, suspensão ou injeção). OU
   • Hospitalização (definida como permanência do paciente ou permanência superior a 24 horas em uma área de observação na sala de emergência de outra instalação equivalente). OBSERVAÇÕES: Os investigadores devem usar os meios apropriados para garantir a precisão do histórico de exacerbação do sujeito (o histórico do sujeito na triagem documentado em notas de origem, registros de farmácia, registros hospitalares ou registros de prontuário são aceitáveis).
7. Os indivíduos devem ter pontuação ACQ-5 igual ou superior a 1,5 no final da visita inicial antes da randomização (antes do tratamento duplo-cego) e se qualificar para o tratamento com altas doses de LABA/ICS/LAMA.

8. VEF1 pré-broncodilatador igual ou superior a 60% e < 90% do valor normal previsto para o indivíduo de acordo com os critérios ATS/ERS 2019 após a suspensão dos broncodilatadores (consulte a Tabela 6-8) tanto no Run-in quanto antes da randomização.

   Período de suspensão de broncodilatadores antes da espirometria:

   • SABA por tempo igual ou superior a 6 horas
   • FDC ou combinações gratuitas de ICS/LABA por tempo igual ou superior a 48 horas
   • SAMA por tempo igual ou superior a 8 horas
   • Xantinas igual ou superior a 7 dias

   NOTAS:

   - No caso de combinação ICS/LABA na triagem, apenas ICS deve ser continuado até a visita de avaliação.

   - O período de wash-out de cada medicamento deve ser respeitado como acima e não deve ser mais longo. Se o período de wash-out for considerado mais longo, entre em contato com o Novartis Medical Monitor.

   - Uma repetição única do percentual de FEV1 previsto (FEV1 pré-broncodilatador) é permitida no Run-in, bem como antes da randomização. A repetição da espirometria run-in pode ser feita mais tarde no mesmo dia/consulta (apenas para retestar os critérios de VEF1, não para reversibilidade e antes de qualquer inalação de salbutamol/albuterol) ou em uma visita ad hoc a ser agendada em uma data posterior ( dentro de 5 dias do Run-in original) que forneceria tempo suficiente para receber a confirmação do revisor central de dados de espirometria da validade da avaliação antes da randomização. A medicação run-in pode ser dispensada no Run-in, mas deve ser iniciada apenas uma vez que a repetição da espirometria foi qualificada pelo overread da espirometria, se todas as inclusões no Run-in forem bem-sucedidas em caso de repetição necessária do Runin.

   - Uma nova triagem única é permitida no caso de os sujeitos não cumprirem os critérios na repetição, desde que os sujeitos retornem ao seu tratamento anterior até a nova triagem. Nesta circunstância, os indivíduos não são obrigados a voltar à medicação anterior por 1 mês completo, conforme descrito no critério de inclusão 4.

9. Indivíduos que demonstram um aumento no VEF1 igual ou superior a 12% e 200 mL dentro de 15 a 30 minutos após a administração de 200-400 μg de salbutamol/180-360 μg de albuterol (ou dose equivalente) na visita inicial. Todos os sujeitos devem realizar um teste de reversibilidade na visita Run-in que será avaliado por overread central. Se a reversibilidade não for demonstrada na visita Run-in, ou a avaliação foi avaliada como inaceitável pela leitura central, então:

   - A avaliação da espirometria para demonstrar a reversibilidade deve ser repetida uma vez em uma visita ad hoc a ser agendada preferencialmente dentro de 5 dias. O teste de reversibilidade não pode ser repetido no mesmo dia devido ao período de wash-out do salbutamol/albuterol.

   - Os indivíduos podem ter permissão para entrar no estudo com evidência histórica de reversibilidade que foi realizada de acordo com as diretrizes ATS/ERS dentro de 2 anos antes da triagem.

   - Alternativamente, os indivíduos podem ser autorizados a entrar no estudo com um teste de broncoprovocação positivo histórico que foi realizado dentro de 2 anos antes da triagem. Se a reversibilidade não for demonstrada na visita Run-in (ou após avaliação repetida na visita ad-hoc dentro de 5 dias) com qualidade de espirometria aceitável conforme overread e evidência histórica de reversibilidade/bronco-provocação não estiver disponível (ou não foi realizada de acordo com Diretrizes ATS/ERS) os indivíduos devem ter falhado na triagem e não podem ser triados novamente.

   A medicação inicial pode ser dispensada na visita inicial, mas deve ser iniciada pelo paciente somente se a reversibilidade for atendida e todos os outros critérios de elegibilidade de acordo com o protocolo forem atendidos.

   Os dispositivos espaçadores são permitidos apenas durante o teste de reversibilidade. O investigador ou delegado pode decidir se usa o espaçador ou não para o teste de reversibilidade.

10. Os indivíduos devem atender a todos os critérios a seguir no final da visita inicial antes da randomização:

    - Os participantes devem demonstrar dispositivos inaladores aceitáveis ​​(de acordo com o julgamento do investigador), medidor de pico de fluxo e técnicas de espirometria durante o período inicial (do início ao fim do teste inicial).

    • Os indivíduos devem demonstrar ≥ 70% de conformidade com o controlador de asma ICS/LABA durante o período inicial com base na contagem de uso do inalador. A adesão de 70% é definida como medicação tomada em 70% dos dias desse período.
    • Os indivíduos devem demonstrar conformidade igual ou superior a 70% com o uso obrigatório do eDiary durante o período de execução. A conformidade de 70% é definida como a conclusão do eDiary diário em 70% dos dias (manhã ou noite, incluindo pelo menos 7 eDiaries matutinos e 7 noturnos) durante o período de execução.
11. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, que são ou podem se tornar sexualmente ativas, precisam prevenir a gravidez durante o estudo por meio de métodos contraceptivos eficazes.

Os métodos contraceptivos eficazes são:

• Método de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada). Para o Reino Unido: com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou adesivo transdérmico. A decisão sobre o método contraceptivo deve ser revista pelo menos a cada 3 meses para avaliar a necessidade individual e a compatibilidade do método escolhido.

Critérios de exclusão Os participantes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inclusão neste estudo.

1. Indivíduos que fumaram ou inalaram produtos de tabaco no período de 6 meses antes da triagem, ou que têm um histórico de tabagismo superior a 10 anos maços (Nota: 1 maço é equivalente a 20 cigarros. 10 maços anos = 1 maço/dia x 10 anos, ou ½ maço/dia x 20 anos) ou uso de inaladores de nicotina, como cigarros eletrônicos no momento da triagem.
2. Indivíduos que tiveram um ataque/exacerbação de asma que requer esteróides sistêmicos OU hospitalização (> 24 horas) OU visita ao pronto-socorro (≤ 24 horas) dentro de 6 semanas após a triagem. Se os indivíduos sofrerem um ataque/exacerbação de asma que requeira esteróides sistêmicos ou atendimento de emergência entre a triagem e o final do Run-in, eles podem ser reavaliados 6 semanas após a recuperação da exacerbação.
3. Indivíduos que já precisaram de intubação para um ataque/exacerbação grave de asma.
4. Indivíduos que têm uma condição clínica que provavelmente será agravada pela administração de ICS (por exemplo, glaucoma, catarata e fraturas por fragilidade) que estão de acordo com o julgamento médico do investigador em risco de participar do estudo. Indivíduos com glaucoma de ângulo estreito, obstrução do colo da bexiga ou insuficiência renal grave ou retenção urinária.

5. Indivíduos que tiveram uma infecção do trato respiratório ou agravamento da asma conforme determinado pelo investigador dentro de 4 semanas antes da Triagem ou entre a Triagem e o final da Rodada.

   Os indivíduos podem ser rastreados novamente 4 semanas após a recuperação de sua infecção do trato respiratório ou agravamento da asma.

6. Indivíduos com evidência após inspeção visual (não é necessária cultura laboratorial) de candidíase orofaríngea clinicamente significativa (na opinião do investigador) no final do run-in ou antes, com ou sem tratamento. Os indivíduos podem ser rastreados novamente uma vez que sua candidíase tenha sido tratada e resolvida.
7. Indivíduos com qualquer condição crônica que afete o trato respiratório superior (p. Sinusite crônica) que, na opinião do investigador, pode interferir na avaliação do estudo ou na participação ideal no estudo.
8. Indivíduos com histórico de doenças pulmonares crônicas além da asma, incluindo (mas não limitado a) sarcoidose, doença pulmonar intersticial, fibrose cística, bronquiectasia clinicamente significativa e tuberculose ativa.
9. Indivíduos com diabetes tipo I ou diabetes tipo II não controlado.
10. Indivíduos que apresentam uma anormalidade laboratorial clinicamente significativa no início do Run-in ou no final do Run-in.
11. Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas a partir da inscrição, ou até que o efeito farmacodinâmico esperado tenha retornado à linha de base, o que for mais longo.
12. Indivíduos que, no julgamento do investigador ou do pessoal responsável da Novartis, têm uma condição clinicamente significativa, como (mas não limitada a) doença cardíaca isquêmica instável, arritmia por insuficiência ventricular esquerda Classe III/IV da New York Heart Association (NYHA), hipertensão descontrolada, doença cerebrovascular, doença psiquiátrica, doenças neurodegenerativas ou outras doenças neurológicas, hipo e hipertireoidismo descontrolado e outras doenças autoimunes, hipocalemia, estado hiperadrenérgico ou distúrbio oftalmológico ou indivíduos com uma condição médica que possa comprometer a segurança ou adesão do indivíduo, interferir na avaliação ou impedir a conclusão do estudo. Indivíduos com fibrilação atrial paroxística (por exemplo, intermitente) são excluídos. Indivíduos com fibrilação atrial persistente definida por fibrilação atrial contínua por pelo menos 6 meses e controlada com uma estratégia de controle de frequência (ou seja, betabloqueadores seletivos, bloqueadores de canal de cálcio, colocação de marcapasso, digoxina ou terapia de ablação) por pelo menos 6 meses podem ser considerados para inclusão. Nesses indivíduos, a fibrilação atrial deve estar presente na visita inicial com uma frequência ventricular em repouso < 100/min. Na visita Run-In, a fibrilação atrial deve ser confirmada pela leitura central.
13. Indivíduos com histórico de infarto do miocárdio (isso deve ser confirmado clinicamente pelo investigador) nos últimos 12 meses.
14. Uso concomitante de agentes conhecidos por prolongar o intervalo QTc, a menos que possa ser descontinuado permanentemente durante o estudo.
15. Indivíduos com história de síndrome do QT longo ou cujo QTc medido no Run-in (método Fridericia) é prolongado (> 450 mseg para homens e > 460 mseg para mulheres) e confirmado por um avaliador central ou incapacidade de determinar o intervalo QTcF (estes sujeitos não devem ser reavaliados).
16. Indivíduos que tenham uma anormalidade de ECG clinicamente significativa na visita de Run-In e a qualquer momento durante o período de Run-in (incluindo ECG não agendado). A evidência de ECG de infarto do miocárdio no Run-in (através do leitor central) deve ser avaliada clinicamente pelo investigador com documentação de suporte.
17. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, nos últimos 5 anos, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.
18. Indivíduos com histórico de hipersensibilidade ou intolerância a qualquer um dos medicamentos do estudo (incluindo excipientes) ou a medicamentos similares dentro da classe, incluindo reações adversas a aminas simpaticomiméticas ou medicamentos inalados ou qualquer componente dos mesmos. Este critério também se aplica a medicamentos de resgate e run-in.
19. Indivíduos que não obtiveram um resultado de espirometria aceitável no Run-in de acordo com os critérios de aceitabilidade e repetibilidade da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). A repetição da espirometria pode ser permitida em uma visita ad hoc agendada o mais próximo possível da primeira tentativa (mas não no mesmo dia) se a espirometria não for qualificada devido aos critérios ATS/ERS no Run-in. Se os sujeitos falharem na avaliação repetida, os sujeitos podem ser triados novamente uma vez, desde que retornem ao seu tratamento anterior até serem triados novamente.
20. Indivíduos recebendo qualquer medicamento nas classes listadas na Tabela 6-9.
21. Indivíduos que recebem qualquer medicamento relacionado à asma nas classes especificadas na Tabela 6-8, a menos que passem pelo período de washout necessário e sigam o ajuste ao programa de tratamento.
22. Indivíduos recebendo medicamentos nas classes listadas na Tabela 6-10 devem ser excluídos, a menos que o medicamento tenha sido estabilizado pelo período especificado e as condições estabelecidas tenham sido atendidas.
23. Indivíduos com narcolepsia grave e/ou insônia.
24. Indivíduos em Imunoterapia de Manutenção (dessensibilização) para alergias por menos de 3 meses antes do Run-In ou indivíduos em Imunoterapia de Manutenção por mais de 3 meses antes da visita de Fim do Run-In, mas com expectativa de mudança ao longo do estudo.
25. Indivíduos que cumprem pena privativa de liberdade, não têm residência permanente ou estão detidos de acordo com a legislação/regulamentos locais de saúde mental.
26. Indivíduos que estão diretamente associados a qualquer membro da equipe de estudo ou seus familiares.
27. Indivíduos incapazes de usar o inalador de pó seco Breezhaler® ou o inalador Girohaler® de acordo com o julgamento do investigador. Dispositivos espaçadores não são permitidos para medicação de resgate.
28. Histórico de abuso de álcool ou outras substâncias.
29. Sujeitos com um histórico conhecido de não adesão à medicação ou que não conseguiram ou não quiseram preencher um diário do sujeito ou que não conseguiram ou não quiseram usar o Electronic Peak Flow com dispositivo de diário eletrônico.
30. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo no Run-in.

31. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar (por exemplo, menstruadas) que não concordam com a abstinência ou, se sexualmente ativas, não concordam com o uso de métodos contraceptivos conforme definido nos critérios de exclusão.

    Os métodos contraceptivos eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical). Para o Reino Unido: com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intra-uterino (SIU) Em caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de tomar o medicamento sob investigação.
32. Uso de Antagonista Muscarínico de Longa Ação (LAMA) dentro de 3 meses antes da Triagem.