Un estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de QVM149 (acetato de indacaterol/bromuro de glicopirronio/furoato de mometasona) frente a xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona en niños de 12 años a menos de 18 años con asma

Criterios de inclusión

Los participantes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Sujetos adolescentes masculinos y femeninos de edad igual o mayor a 12 años a menor de 18 años en la visita de Selección.
2. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito y firmado por los padres/tutores legales del participante pediátrico y el asentimiento del participante pediátrico (según los requisitos locales) antes de realizar cualquier evaluación específica del estudio.
3. Pacientes con un diagnóstico documentado de asma persistente (según GINA 2022) durante un período de al menos 1 año antes de la Selección.
4. Sujetos que han usado dosis altas de ICS con LABA en combinación para el asma durante al menos 3 meses y en dosis estables durante al menos 1 mes antes de la selección.
5. Los sujetos deben ser sintomáticos/controlados inadecuadamente según la opinión del investigador a pesar del tratamiento con dosis estables altas de ICS con LABA en combinación antes de la selección.

6. Antecedentes de una o más exacerbaciones graves de asma documentadas en los 12 meses anteriores a la selección que requirieron:

   • Tratamiento con corticoides sistémicos (comprimidos, suspensión o inyección). O
   • Hospitalización (definida como una estadía en el sujeto o una estadía mayor a 24 horas en un área de observación en la sala de emergencias de otra instalación equivalente). NOTAS: Los investigadores deben utilizar los medios apropiados para garantizar la precisión del historial de exacerbaciones del sujeto (se aceptan los antecedentes del sujeto en la selección documentados en notas de origen, registros de farmacia, registros hospitalarios o registros de gráficos).
7. Los sujetos deben tener una puntuación ACQ-5 igual o superior a 1,5 al final de la visita previa a la aleatorización (antes del tratamiento doble ciego) y calificar para el tratamiento con dosis altas de LABA/ICS/LAMA.

8. FEV1 anterior al broncodilatador igual o superior al 60 % y < 90 % del valor normal previsto para el sujeto de acuerdo con los criterios ATS/ERS 2019 después de suspender los broncodilatadores (consulte la Tabla 6-8) tanto en el período inicial como antes de la aleatorización.

   Período de suspensión de broncodilatadores previo a la espirometría:

   • SABA por igual o mayor a 6 horas
   • FDC o combinaciones libres de ICS/LABA por igual o mayor a 48 horas
   • SAMA por igual o mayor a 8 horas
   • Xantinas igual o mayor a 7 días

   NOTAS:

   - En caso de combinación de ICS/LABA en la selección, se debe continuar con ICS solo hasta la visita de preinclusión.

   - El período de lavado de cada fármaco debe respetarse como se indicó anteriormente y no debe ser mayor. Si se considera que el período de lavado es más prolongado, comuníquese con el monitor médico de Novartis.

   - Se permite una repetición única del porcentaje predicho de FEV1 (FEV1 anterior al broncodilatador) en el período inicial y antes de la aleatorización. La repetición de la espirometría inicial se puede realizar más tarde en el mismo día/visita (solo para volver a probar los criterios de FEV1, no para la reversibilidad, y antes de cualquier inhalación de salbutamol/albuterol) o en una visita ad-hoc que se programará en una fecha posterior ( dentro de los 5 días de la prueba preliminar original) que proporcionaría tiempo suficiente para recibir la confirmación del revisor central de datos de espirometría de la validez de la evaluación antes de la aleatorización. La medicación inicial se puede dispensar en el inicio, pero debe iniciarse solo una vez que la repetición de la espirometría haya sido calificada por la sobrelectura de la espirometría, si todas las inclusiones en el inicio son exitosas en caso de que sea necesario repetir el inicio.

   - Se permite una nueva evaluación en caso de que los sujetos no cumplan con los criterios en la repetición, siempre que los sujetos vuelvan a su tratamiento anterior hasta la nueva evaluación. En esta circunstancia, no se requiere que los sujetos vuelvan a tomar la medicación anterior durante 1 mes completo como se describe en el criterio de inclusión 4.

9. Sujetos que demuestren un aumento en el FEV1 igual o superior al 12 % y 200 ml dentro de los 15 a 30 minutos posteriores a la administración de 200-400 μg de salbutamol/180-360 μg de albuterol (o una dosis equivalente) en la visita de preinclusión. Todos los sujetos deben realizar una prueba de reversibilidad en la visita inicial que será evaluada por lectura central. Si no se demuestra la reversibilidad en la visita inicial, o si la revisión central evaluó la evaluación como inaceptable, entonces:

   - La evaluación de la espirometría para demostrar la reversibilidad debe repetirse una vez en una visita ad hoc que se programará preferiblemente dentro de los 5 días. La prueba de reversibilidad no se puede repetir el mismo día debido al período de lavado de salbutamol/albuterol.

   - Se puede permitir que los sujetos ingresen al estudio con evidencia histórica de reversibilidad que se realizó de acuerdo con las pautas de ATS/ERS dentro de los 2 años anteriores a la selección.

   - Alternativamente, se puede permitir que los sujetos ingresen al estudio con una prueba de broncoprovocación positiva histórica que se haya realizado dentro de los 2 años anteriores a la selección. Si no se demuestra la reversibilidad en la visita inicial (o después de la evaluación repetida en la visita ad-hoc dentro de los 5 días) con una calidad de espirometría aceptable según la revisión y no hay evidencia histórica disponible de reversibilidad/broncoprovocación (o no se realizó de acuerdo con las pautas de ATS/ERS) los sujetos deben fallar en la evaluación y no pueden volver a evaluarse.

   La medicación de preinclusión se puede dispensar en la visita de preinclusión, pero debe ser iniciada por el paciente solo si se cumple la reversibilidad y todos los demás criterios de elegibilidad según el protocolo.

   Los dispositivos espaciadores están permitidos únicamente durante las pruebas de reversibilidad. El Investigador o delegado puede decidir si usar espaciador o no para la prueba de reversibilidad.

10. Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios al final de la visita previa a la aleatorización:

    - Los sujetos deben demostrar dispositivos de inhalación aceptables (según el criterio del investigador), medidor de flujo máximo y técnicas de espirometría durante el período de prueba (desde el principio hasta el final de la prueba).

    • Los sujetos deben demostrar un cumplimiento de ≥ 70 % con el controlador de asma ICS/LABA durante el período de preinclusión según el recuento de uso del inhalador. El 70% de cumplimiento se define como medicación tomada en el 70% de los días en ese período.
    • Los sujetos deben demostrar un cumplimiento igual o superior al 70 % con el uso requerido del eDiary durante el período inicial. El cumplimiento del 70 % se define como completar el eDiary diario durante el 70 % de los días (ya sea por la mañana o por la noche, incluidos al menos 7 eDiary matutinos y 7 vespertinos) durante el período de ejecución.
11. Las pacientes en edad fértil, que sean o puedan llegar a ser sexualmente activas, deben evitar el embarazo durante el estudio mediante métodos anticonceptivos eficaces.

Los métodos anticonceptivos efectivos son:

• Método de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda). Para Reino Unido: con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o parche transdérmico. La decisión sobre el método anticonceptivo debe revisarse al menos cada 3 meses para evaluar la necesidad individual y la compatibilidad del método elegido.

Criterios de exclusión Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para su inclusión en este estudio.

1. Sujetos que hayan fumado o inhalado productos de tabaco dentro del período de 6 meses antes de la selección, o que tengan un historial de tabaquismo de más de 10 paquetes por año (Nota: 1 paquete equivale a 20 cigarrillos. 10 paquetes años = 1 paquete/día x 10 años, o ½ paquete/día x 20 años) o uso de inhaladores de nicotina como cigarrillos electrónicos en el momento de la selección.
2. Sujetos que han tenido un ataque/exacerbación de asma que requirió esteroides sistémicos O hospitalización (> 24 horas) O visita a la sala de emergencias (≤ 24 horas) dentro de las 6 semanas previas a la selección. Si los sujetos experimentan un ataque/exacerbación de asma que requiere esteroides sistémicos o una visita a la sala de emergencias entre la selección y el final del período de prueba, se les puede volver a examinar 6 semanas después de la recuperación de la exacerbación.
3. Sujetos que alguna vez hayan requerido intubación por un ataque/exacerbación de asma grave.
4. Sujetos que tienen una condición clínica que es probable que empeore con la administración de ICS (p. glaucoma, cataratas y fracturas por fragilidad) que, según el criterio médico del investigador, corren riesgo de participar en el estudio. Sujetos con glaucoma de ángulo estrecho, obstrucción del cuello vesical o insuficiencia renal grave o retención urinaria.

5. Sujetos que hayan tenido una infección del tracto respiratorio o un empeoramiento del asma según lo determine el investigador dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o entre la selección y el final del período de prueba.

   Los sujetos pueden volver a examinarse 4 semanas después de la recuperación de la infección del tracto respiratorio o del empeoramiento del asma.

6. Sujetos con evidencia tras inspección visual (no se requiere cultivo de laboratorio) de candidiasis orofaríngea clínicamente significativa (en opinión del investigador) al final del período de preinclusión o antes, con o sin tratamiento. Los sujetos pueden volver a examinarse una vez que su candidiasis haya sido tratada y se haya resuelto.
7. Sujetos con cualquier condición crónica que afecte el tracto respiratorio superior (ej. sinusitis crónica) que, en opinión del investigador, pueda interferir con la evaluación del estudio o la participación óptima en el mismo.
8. Sujetos con antecedentes de enfermedades pulmonares crónicas distintas del asma, incluidas (entre otras) sarcoidosis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis quística, bronquiectasias clínicamente significativas y tuberculosis activa.
9. Sujetos con diabetes tipo I o diabetes tipo II no controlada.
10. Sujetos que tienen una anormalidad de laboratorio clínicamente significativa al comienzo o al final del período de prueba.
11. Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas posteriores a la inscripción, o hasta que el efecto farmacodinámico esperado haya vuelto al valor inicial, lo que sea más largo.
12. Sujetos que, a juicio del investigador o del personal responsable de Novartis, tengan una afección clínicamente significativa como (pero no limitada a) cardiopatía isquémica inestable, arritmia por insuficiencia ventricular izquierda de clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada, enfermedad cerebrovascular, enfermedad psiquiátrica, enfermedades neurodegenerativas u otras enfermedades neurológicas, hipo e hipertiroidismo no controlado y otras enfermedades autoinmunes, hipopotasemia, estado hiperadrenérgico o trastorno oftalmológico o sujetos con una condición médica que podría comprometer la seguridad o el cumplimiento del sujeto, interferir con la evaluación o impedir la finalización del estudio. Se excluyen los sujetos con fibrilación auricular paroxística (p. ej., intermitente). Se pueden considerar sujetos con fibrilación auricular persistente definida por fibrilación auricular continua durante al menos 6 meses y controlada con una estrategia de control de la frecuencia (es decir, betabloqueantes selectivos, bloqueadores de los canales de calcio, colocación de marcapasos, digoxina o terapia de ablación) durante al menos 6 meses. para incluir. En tales sujetos, la fibrilación auricular debe estar presente en la visita de preinclusión con una frecuencia ventricular en reposo < 100/min. En la visita de preinclusión, la fibrilación auricular debe confirmarse mediante lectura central.
13. Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio (esto debe ser confirmado clínicamente por el investigador) en los 12 meses anteriores.
14. El uso concomitante de agentes que se sabe que prolongan el intervalo QTc, a menos que se pueda interrumpir de forma permanente durante la duración del estudio.
15. Sujetos con antecedentes de síndrome de QT largo o cuyo QTc medido en el período inicial (método Fridericia) está prolongado (> 450 ms para hombres y > 460 ms para mujeres) y confirmado por un evaluador central o incapacidad para determinar el intervalo QTcF (estos los sujetos no deben volver a examinarse).
16. Sujetos que tienen una anomalía de ECG clínicamente significativa en la visita de preinclusión y en cualquier momento durante el período de preinclusión (incluido el ECG no programado). El investigador debe evaluar clínicamente la evidencia de infarto de miocardio en el ECG en el período inicial (a través del lector central) con documentación de apoyo.
17. Antecedentes de malignidad de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, en los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
18. Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad o intolerancia a cualquiera de los fármacos del estudio (incluidos los excipientes) o a fármacos similares dentro de la clase, incluidas las reacciones adversas a las aminas simpaticomiméticas o medicamentos inhalados o cualquier componente de los mismos. Este criterio también se aplica a los medicamentos de rescate y de preinclusión.
19. Sujetos que no han logrado un resultado de espirometría aceptable en la prueba preliminar de acuerdo con los criterios de aceptabilidad y repetibilidad de la American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Es posible que se permita repetir la espirometría en una visita ad-hoc programada lo más cerca posible del primer intento (pero no en el mismo día) si la espirometría no calificó debido a los criterios ATS/ERS en el período inicial. Si los sujetos no pasan la evaluación repetida, los sujetos pueden volver a ser evaluados una vez, siempre que los sujetos regresen a su tratamiento anterior hasta que vuelvan a ser evaluados.
20. Sujetos que reciben cualquier medicamento en las clases enumeradas en la Tabla 6-9.
21. Sujetos que reciben cualquier medicamento relacionado con el asma en las clases especificadas en la Tabla 6-8 a menos que se sometan al período de lavado requerido y sigan el programa de ajuste al tratamiento.
22. Los sujetos que reciben medicamentos en las clases enumeradas en la Tabla 6-10 deben excluirse a menos que el medicamento se haya estabilizado durante el período especificado y se hayan cumplido las condiciones establecidas.
23. Sujetos con narcolepsia severa y/o insomnio.
24. Sujetos en inmunoterapia de mantenimiento (desensibilización) para alergias durante menos de 3 meses antes del período inicial o sujetos en inmunoterapia de mantenimiento durante más de 3 meses antes de la visita de finalización del período inicial, pero se espera que cambien durante el transcurso del estudio.
25. Sujetos que están cumpliendo una pena privativa de libertad, no tienen una residencia permanente o que están detenidos bajo la legislación/regulaciones locales de salud mental.
26. Sujetos que están directamente asociados con cualquier miembro del equipo de estudio o sus familiares.
27. Sujetos incapaces de usar el inhalador de polvo seco Breezhaler® o el inhalador Girohaler® según el criterio del investigador. Los dispositivos espaciadores no están permitidos para medicación de rescate.
28. Antecedentes de abuso de alcohol u otras sustancias.
29. Sujetos con un historial conocido de incumplimiento de la medicación o que no pudieron o no quisieron completar un diario de sujetos o que no pueden o no quieren usar Electronic Peak Flow con el dispositivo e-diary.
30. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva en el período inicial.

31. Pacientes femeninas en edad fértil definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas (p. ej., que están menstruando) que no aceptan la abstinencia o, si son sexualmente activas, no aceptan el uso de anticonceptivos según lo definido en los criterios de exclusión.

    Los métodos anticonceptivos efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda). Para el Reino Unido: con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deben haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el fármaco en investigación.
32. Uso de antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) en los 3 meses anteriores a la selección.