En studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av QVM149 (Indacaterol Acetate/Glycopyrronium Bromide/Mometasonfuroat) kontra salmeterolxinafoat/flutikasonpropionat hos barn från 12 år till yngre än 18 år med astma

Inklusionskriterier

Deltagare som är kvalificerade för inkludering i denna studie måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Manliga och kvinnliga ungdomar i åldern från lika med eller äldre än 12 år till yngre än 18 år vid screeningbesök.
2. Skriftligt och undertecknat informerat samtycke från föräldrar/vårdnadshavare för den pediatriska deltagaren och samtycke från den pediatriska deltagaren (beroende på lokala krav) måste erhållas innan någon studiespecifik bedömning görs.
3. Patienter med en dokumenterad diagnos av ihållande astma (enligt GINA 2022) under en period av minst 1 år före screening.
4. Försökspersoner som har använt högdos ICS med LABA i kombination för astma i minst 3 månader och i stabila doser i minst 1 månad före screening.
5. Försökspersonerna måste vara symtomatiska/otillräckligt kontrollerade enligt utredarens åsikt trots behandling med höga stabila doser av ICS med LABA i kombination före screening.

6. En historia av en eller flera dokumenterade allvarliga astmaexacerbationer inom de 12 månaderna före screening som krävde antingen:

   • Behandling med systemiska kortikosteroider (tabletter, suspension eller injektion). ELLER
   • Sjukhusinläggning (definieras som en vistelse hos patienten eller mer än 24 timmars vistelse i ett observationsområde på akutmottagningen på annan motsvarande anläggning). ANMÄRKNINGAR: Utredarna måste använda lämpliga medel för att säkerställa noggrannheten i försökspersonens exacerbationshistoria (ämneshistorik vid screening dokumenterad i källanteckningar, apoteksjournaler, sjukhusjournaler eller diagramregister är acceptabla).
7. Försökspersonerna måste ha ACQ-5-poäng lika med eller större än 1,5 vid slutet av inkörningsbesöket före randomisering (före dubbelblind behandling) och kvalificera sig för behandling med högdos LABA/ICS/LAMA.

8. Pre-bronkdilaterande FEV1 lika med eller större än 60 % och < 90 % av det förväntade normalvärdet för försökspersonen enligt ATS/ERS 2019-kriterier efter att ha undanhållit luftrörsvidgare (se tabell 6-8) vid både inkörning och före randomisering.

   Innehållsperiod för luftrörsvidgare före spirometri:

   • SABA i lika med eller mer än 6 timmar
   • FDC eller fria kombinationer av ICS/LABA i lika med eller mer än 48 timmar
   • SAMA för lika med eller mer än 8 timmar
   • Xantiner lika med eller mer än 7 dagar

   ANMÄRKNINGAR:

   - Vid kombination av ICS/LABA vid screening ska enbart ICS fortsätta fram till inkörningsbesök.

   - Uttvättningsperioden för varje läkemedel bör följas enligt ovan och bör inte vara längre. Om tvättningsperioden anses vara längre, kontakta Novartis Medical Monitor.

   - En engångsupprepning av procent förutsagd FEV1 (pre-bronkodilator FEV1) är tillåten vid inkörning såväl som före randomisering. Upprepa av inkörningsspirometri kan göras senare samma dag/besök (endast för att testa FEV1-kriterier, inte för reversibilitet, och före någon inhalation av salbutamol/albuterol) eller vid ett ad hoc-besök som ska schemaläggas vid ett senare datum ( inom 5 dagar efter den ursprungliga inkörningen) vilket skulle ge tillräckligt med tid för att få bekräftelse från spirometridatacentralens granskare om giltigheten av bedömningen före randomisering. Inkörningsläkemedel kan dispenseras vid inkörning men bör startas först när den upprepade spirometrin har kvalificerats genom spirometriöverläsning, om alla inkluderingarna vid inkörningen är framgångsrika i händelse av nödvändig upprepning av Runin.

   - En engångsscreening är tillåten om försökspersonerna inte uppfyller kriterierna vid upprepandet, förutsatt att försökspersonerna återgår till sin tidigare behandling fram till ny screening. I detta fall behöver försökspersonerna inte gå tillbaka på tidigare medicinering under en hel månads varaktighet enligt beskrivningen i inklusionskriterium 4.

9. Försökspersoner som uppvisar en ökning av FEV1 på lika med eller större än 12 % och 200 ml inom 15 till 30 minuter efter administrering av 200-400 μg salbutamol/180-360 μg albuterol (eller motsvarande dos) vid inkörningsbesök. Alla försökspersoner måste utföra ett reversibilitetstest vid inkörningsbesöket som kommer att utvärderas av central överläsning. Om reversibilitet inte påvisas vid inkörningsbesöket eller om bedömningen utvärderades som oacceptabel av den centrala överläsningen då:

   - Spirometribedömning för att påvisa reversibilitet bör upprepas en gång i ett adhoc-besök för att schemaläggas helst inom 5 dagar. Reversibilitetstestet kan inte upprepas samma dag på grund av utvaskningsperioden för salbutamol/albuterol.

   - Försökspersoner kan tillåtas att delta i studien med historiska bevis på reversibilitet som utfördes enligt ATS/ERS-riktlinjer inom 2 år före screening.

   - Alternativt kan försökspersoner tillåtas att gå in i studien med ett historiskt positivt bronkoprovokationstest som utfördes inom 2 år före screening. Om reversibilitet inte påvisas vid Inkörningsbesök (eller efter upprepad bedömning vid ad-hoc-besök inom 5 dagar) med acceptabel spirometrikvalitet enligt överläsning och historiska bevis för reversibilitet/bronkoprovokation inte finns (eller inte utfördes enl. ATS/ERS-riktlinjer) ämnen måste vara misslyckade och kan inte granskas igen.

   Inkörningsläkemedel kan dispenseras vid inkörningsbesök men bör endast påbörjas av patienten om reversibiliteten är uppfylld och alla andra behörighetskriterier enligt protokollet är uppfyllda.

   Distansanordningar är endast tillåtna under reversibilitetstestning. Utredaren eller delegaten kan bestämma om man ska använda spacer eller inte för reversibilitetstestningen.

10. Försökspersoner måste uppfylla alla följande kriterier i slutet av inkörningsbesöket innan randomisering:

    - Försökspersonerna måste visa godtagbara inhalatoranordningar (enligt utredarens bedömning), toppflödesmätare och spirometritekniker under inkörningsperioden (från början till slutet av inkörningen).

    • Försökspersonerna måste visa ≥ 70 % överensstämmelse med astmakontrollanten ICS/LABA under inkörningsperioden baserat på deras inhalatoranvändning. 70 % compliance definieras som medicin som tas under 70 % av dagarna under den perioden.
    • Försökspersoner måste visa lika med eller mer än 70 % överensstämmelse med den obligatoriska användningen av e-dagboken under inkörningsperioden. 70 % efterlevnad definieras som att fylla i den dagliga e-dagboken under 70 % av dagarna (antingen morgon eller kväll, inklusive minst 7 e-dagböcker på morgonen och 7 kvällar) under inkörningsperioden.
11. Kvinnliga patienter i fertil ålder, som är eller kan bli sexuellt aktiva, måste förhindra graviditet under studien med effektiv preventivmedel.

De effektiva preventivmetoderna är:

• Barriärmetod: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock). För Storbritannien: med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

• Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %), till exempel hormonring i slidan eller transdermalt plåster. Beslutet om preventivmetod bör ses över minst var tredje månad för att utvärdera det individuella behovet och kompatibiliteten hos den valda metoden.

Uteslutningskriterier Deltagare som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade att inkluderas i denna studie.

1. Försökspersoner som har rökt eller inhalerat tobaksprodukter inom 6 månader före screening, eller som har en rökhistoria på mer än 10 förpackningsår (Obs: 1 förpackning motsvarar 20 cigaretter. 10 förpackningsår = 1 förpackning/dag x 10 år, eller ½ förpackning/dag x 20 år.) eller användning av nikotininhalatorer såsom e-cigaretter vid tidpunkten för screening.
2. Försökspersoner som har haft en astmaanfall/exacerbation som kräver systemiska steroider ELLER sjukhusvistelse (> 24 timmar) ELLER besök på akuten (≤ 24 timmar) inom 6 veckor efter screening. Om försökspersoner upplever en astmaanfall/exacerbation som kräver systemiska steroider eller akutbesök mellan screening och slutet av inkörningen kan de undersökas igen 6 veckor efter återhämtning från exacerbationen.
3. Försökspersoner som någonsin har behövt intuberas för en allvarlig astmaanfall/exacerbation.
4. Försökspersoner som har ett kliniskt tillstånd som sannolikt kommer att förvärras av ICS-administration (t. glaukom, katarakt och skörhetsfrakturer) som enligt utredarens medicinska bedömning riskerar att delta i studien. Patienter med trångvinklat glaukom, obstruktion i urinblåsan eller gravt nedsatt njurfunktion eller urinretention.

5. Försökspersoner som har haft en luftvägsinfektion eller en försämring av astma, vilket fastställts av utredaren inom 4 veckor före screening eller mellan screening och slutet av inkörningen.

   Försökspersoner kan undersökas på nytt 4 veckor efter att de återhämtat sig från luftvägsinfektion eller försämring av astma.

6. Försökspersoner med bevis vid visuell inspektion (laboratorieodling krävs inte) av kliniskt signifikant (enligt utredarens uppfattning) orofaryngeal candidiasis vid slutet av inkörningen eller tidigare, med eller utan behandling. Försökspersoner kan screenas på nytt när deras candidiasis har behandlats och har försvunnit.
7. Personer med kroniska tillstånd som påverkar de övre luftvägarna (t. Kronisk bihåleinflammation) som enligt utredarens uppfattning kan störa studieutvärderingen eller optimalt deltagande i studien.
8. Försökspersoner med en historia av andra kroniska lungsjukdomar än astma, inklusive (men inte begränsat till) sarkoidos, interstitiell lungsjukdom, cystisk fibros, kliniskt signifikant bronkiektasi och aktiv tuberkulos.
9. Försökspersoner med typ I-diabetes eller okontrollerad typ II-diabetes.
10. Försökspersoner som har en kliniskt signifikant laboratorieavvikelse vid början av inkörning eller slutet av inkörning.
11. Användning av andra prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider efter inskrivningen, eller tills den förväntade farmakodynamiska effekten har återgått till baslinjen, beroende på vilket som är längre.
12. Försökspersoner som, antingen enligt utredarens eller den ansvariga Novartis-personalens bedömning, har ett kliniskt signifikant tillstånd såsom (men inte begränsat till) instabil ischemisk hjärtsjukdom, New York Heart Association (NYHA) klass III/IV vänsterkammarsvikt arytmi, okontrollerad hypertoni, cerebrovaskulär sjukdom, psykiatrisk sjukdom, neurodegenerativa sjukdomar eller andra neurologiska sjukdomar, okontrollerad hypo- och hypertyreos och andra autoimmuna sjukdomar, hypokalemi, hyperadrenergt tillstånd eller oftalmologisk störning eller patienter med ett medicinskt tillstånd som kan äventyra patientens säkerhet eller följsamhet, störa utvärderingen eller förhindra slutförandet av studien. Patienter med paroxysmalt (t.ex. intermittent) förmaksflimmer är uteslutna. Patienter med ihållande förmaksflimmer enligt definitionen av kontinuerligt förmaksflimmer i minst 6 månader och kontrollerade med en taktkontrollstrategi (d.v.s. selektiva betablockerare, kalciumkanalblockerare, pacemakerplacering, digoxin eller ablationsbehandling) i minst 6 månader kan övervägas för inkludering. Hos sådana försökspersoner måste förmaksflimmer förekomma vid inkörningsbesöket med en viloventrikulär frekvens < 100/min. Vid inkörningsbesök ska förmaksflimmer bekräftas med central avläsning.
13. Försökspersoner med en historia av hjärtinfarkt (detta bör bekräftas kliniskt av utredaren) inom de senaste 12 månaderna.
14. Samtidig användning av medel som är kända för att förlänga QTc-intervallet såvida det inte kan avbrytas permanent under studiens varaktighet.
15. Försökspersoner med lång QT-syndrom i anamnesen eller vars QTc mätt vid inkörning (Fridericia-metoden) är förlängd (> 450 msek för män och > 460 msek för kvinnor) och bekräftad av en central bedömare eller oförmåga att bestämma QTcF-intervallet (dessa ämnen bör inte granskas igen).
16. Försökspersoner som har en kliniskt signifikant EKG-avvikelse vid inkörningsbesöket och när som helst under inkörningsperioden (inklusive oplanerat EKG). EKG-bevis på hjärtinfarkt vid inkörning (via central läsare) bör bedömas kliniskt av utredaren med stödjande dokumentation.
17. Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden eller in-situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, under de senaste 5 åren, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser.
18. Patienter med en historia av överkänslighet eller intolerans mot något av studieläkemedlen (inklusive hjälpämnen) eller mot liknande läkemedel inom klassen inklusive ogynnsamma reaktioner på sympatomimetiska aminer eller inhalationsmedicin eller någon komponent därav. Detta kriterium gäller även för räddnings- och inkörningsmediciner.
19. Försökspersoner som inte har uppnått ett acceptabelt spirometriresultat vid inkörning i enlighet med American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) kriterier för acceptans och repeterbarhet. Upprepad spirometri kan tillåtas vid ett ad hoc-besök som planeras så nära som möjligt från första försöket (men inte samma dag) om spirometrin inte kvalificerade sig på grund av ATS/ERS-kriterier vid inkörning. Om försökspersonerna misslyckas med den upprepade bedömningen, kan försökspersonerna screenas på nytt en gång, förutsatt att försökspersonerna återgår till sin tidigare behandling tills de återkontrolleras.
20. Försökspersoner som får någon medicin i de klasser som anges i Tabell 6-9.
21. Försökspersoner som får några astmarelaterade mediciner i de klasser som anges i Tabell 6-8 såvida de inte genomgår den nödvändiga tvättperioden och följer anpassningen till behandlingsprogrammet.
22. Försökspersoner som får mediciner i de klasser som anges i Tabell 6-10 bör uteslutas om inte medicineringen har stabiliserats under den angivna perioden och de angivna villkoren har uppfyllts.
23. Personer med svår narkolepsi och/eller sömnlöshet.
24. Patienter på underhållsimmunterapi (desensibilisering) för allergier under mindre än 3 månader före inkörning eller försökspersoner på underhållsimmunterapi i mer än 3 månader före slutet av inkörningsbesöket men förväntas förändras under studiens gång.
25. Försökspersoner som avtjänar ett fängelsestraff, saknar permanent uppehållstillstånd eller som är frihetsberövade enligt lokala lagar/föreskrifter för mental hälsa.
26. Försökspersoner som är direkt associerade med någon medlem av studieteamet eller deras familjemedlemmar.
27. Försökspersoner som inte kan använda Breezhaler® torrpulverinhalatorn eller Girohaler®-inhalatorn enligt utredarens bedömning. Distansanordningar är inte tillåtna för räddningsmedicin.
28. Historik av alkohol eller annat missbruk.
29. Försökspersoner med en känd historia av bristande efterlevnad av medicinering eller som inte kunde eller ville fylla i en ämnesdagbok eller som inte kan eller vill använda Electronic Peak Flow med e-dagbok.
30. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest vid inkörning.

31. Kvinnliga fertila patienter definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida (t.ex. har mens) som inte går med på abstinens eller, om de är sexuellt aktiva, inte går med på användningen av preventivmedel enligt definitionen i uteslutningskriterierna.

    Effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock). För Storbritannien: med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
    • Användning av orala, (östrogen och progesteron), injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonpreventivmedel eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan de tar prövningsläkemedel.
32. Användning av långverkande muskarinantagonist (LAMA) inom 3 månader före screening.