Исследование по оценке эффективности и безопасности QVM149 (индакатерола ацетат / гликопиррония бромид / мометазона фуроат) по сравнению с салметеролом ксинафоатом / флутиказона пропионатом у детей от 12 до 18 лет с астмой

Критерии включения

Участники, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Подростки мужского и женского пола в возрасте от 12 лет или старше до 18 лет на момент скринингового визита.
2. Письменное и подписанное информированное согласие родителя (родителей)/законного опекуна (опекунов) для педиатрического участника и согласие педиатрического участника (в зависимости от местных требований) должны быть получены до проведения какой-либо оценки конкретного исследования.
3. Пациенты с документально подтвержденным диагнозом персистирующей астмы (согласно GINA 2022) в течение как минимум 1 года до скрининга.
4. Субъекты, которые использовали высокие дозы ICS с LABA в комбинации для лечения астмы в течение как минимум 3 месяцев и в стабильных дозах в течение как минимум 1 месяца до скрининга.
5. По мнению исследователя, субъекты должны иметь симптомы/недостаточный контроль, несмотря на лечение высокими стабильными дозами ICS с LABA в комбинации перед скринингом.

6. Наличие в анамнезе одного или нескольких задокументированных тяжелых обострений астмы в течение 12 месяцев до скрининга, требующих:

   • Лечение системными кортикостероидами (таблетки, суспензия или инъекции). ИЛИ
   • Госпитализация (определяемая как пребывание в субъекте или пребывание более 24 часов в зоне наблюдения в отделении неотложной помощи другого эквивалентного учреждения). ПРИМЕЧАНИЯ. Исследователи должны использовать соответствующие средства для обеспечения точности истории обострений субъекта (допускается анамнез субъекта при скрининге, документированный в примечаниях к источникам, аптечных записях, больничных записях или медицинских картах).
7. Субъекты должны иметь оценку ACQ-5, равную или превышающую 1,5, в конце вводного визита до рандомизации (до двойного слепого лечения) и иметь право на лечение высокими дозами ДДБА/ИГКС/ДДАХ.

8. ОФВ1 до введения бронходилататора равен или превышает 60 % и < 90 % от прогнозируемого нормального значения для субъекта в соответствии с критериями ATS/ERS 2019 после прекращения приема бронхолитиков (см. Таблицу 6-8) как во время вводного исследования, так и перед рандомизацией.

   Период воздержания от бронходилататоров перед спирометрией:

   • SABA в течение 6 или более часов
   • FDC или бесплатные комбинации ICS/LABA в течение 48 часов или более
   • SAMA в течение 8 или более часов
   • Ксантины равны или больше 7 дней

   ПРИМЕЧАНИЯ:

   - В случае комбинации ИГКС/ДДБА во время скрининга монотерапия ИГКС должна быть продолжена до контрольного визита.

   - Период вымывания каждого препарата следует соблюдать, как указано выше, и он не должен быть больше. Если период вымывания считается более длительным, обратитесь в медицинский монитор Novartis.

   - Однократное повторение процента прогнозируемого ОФВ1 (до бронхорасширяющего ОФВ1) разрешено во время вводного периода, а также перед рандомизацией. Повторение вводной спирометрии может быть выполнено позже в тот же день/посещение (только для повторного тестирования критериев ОФВ1, не для обратимости и перед любой ингаляцией сальбутамола/альбутерола) или во время специального визита, запланированного на более поздний срок ( в течение 5 дней после исходного ввода), что дает достаточно времени для получения подтверждения от центрального рецензента данных спирометрии о достоверности оценки перед рандомизацией. Вводное лекарство может быть выдано на вводном этапе, но должно быть начато только после того, как повторная спирометрия была квалифицирована путем повторного считывания спирометрии, если все включения на вводном этапе успешны в случае необходимости повторения вводного периода.

   - Разрешен однократный повторный скрининг в случае, если субъекты не соответствуют критериям при повторении, при условии, что субъекты возвращаются к своему предыдущему лечению до повторного скрининга. В этом случае субъекты не обязаны возвращаться к предыдущему лечению в течение 1 полного месяца, как указано в критерии включения 4.

9. Субъекты, демонстрирующие увеличение ОФВ1 на 12% или более и 200 мл в течение 15–30 минут после введения 200–400 мкг сальбутамола/180–360 мкг альбутерола (или эквивалентной дозы) во время вводного визита. Все испытуемые должны пройти тест на обратимость во время вводного визита, который будет оцениваться центральным пересчитыванием. Если обратимость не продемонстрирована при вводном посещении или оценка была оценена как неприемлемая центральным пересчитыванием, тогда:

   - Оценка спирометрии для демонстрации обратимости должна быть повторена один раз во время специального визита, желательно в течение 5 дней. Тест на обратимость нельзя повторить в тот же день из-за периода вымывания сальбутамола/альбутерола.

   - Субъектам может быть разрешено участвовать в исследовании с историческими данными об обратимости, которое было проведено в соответствии с рекомендациями ATS/ERS в течение 2 лет до скрининга.

   - В качестве альтернативы субъектам может быть разрешено участвовать в исследовании с исторически положительным бронхопровокационным тестом, который был проведен в течение 2 лет до скрининга. Если обратимость не продемонстрирована на вводном визите (или после повторной оценки на специальном визите в течение 5 дней) с приемлемым качеством спирометрии в соответствии с пересчитыванием, а анамнез обратимости/бронхопровокации отсутствует (или не выполнялся в соответствии с рекомендации ATS/ERS) субъекты должны пройти проверку безуспешно и не могут быть повторно проверены.

   Вводное лекарство может быть выдано во время вводного визита, но пациент должен начать его прием только в том случае, если соблюдается обратимость и выполняются все другие критерии приемлемости в соответствии с протоколом.

   Устройства-спейсеры разрешены только во время испытаний на обратимость. Исследователь или делегат могут решить, использовать ли спейсер или нет для проверки обратимости.

10. Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям в конце вводного визита перед рандомизацией:

    - Субъекты должны продемонстрировать приемлемые ингаляционные устройства (по мнению исследователя), пикфлоуметр и методы спирометрии в течение вводного периода (от начала до конца вводного периода).

    • Субъекты должны продемонстрировать ≥ 70% соблюдения контролирующих астму препаратов ICS/LABA в течение вводного периода на основании количества использованных ими ингаляторов. 70% соблюдение режима лечения определяется как прием лекарств в течение 70% дней в течение этого периода.
    • Субъекты должны продемонстрировать равное или более 70% соблюдение требований по использованию eDiary в течение вводного периода. 70% соблюдение определяется как заполнение ежедневного электронного дневника в течение 70% дней (утром или вечером, включая не менее 7 утренних и 7 вечерних электронных дневников) в течение вводного периода.
11. Женщинам-пациентам детородного возраста, которые ведут половую жизнь или могут стать сексуально активными, необходимо предотвратить беременность во время исследования с помощью эффективных средств контрацепции.

Эффективными методами контрацепции являются:

• Барьерный метод: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки). Для Великобритании: со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

• Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые обладают сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо. или трансдермальный пластырь. Решение о методе контрацепции следует пересматривать не реже одного раза в 3 месяца для оценки индивидуальных потребностей и совместимости выбранного метода.

Критерии исключения Участники, отвечающие любому из следующих критериев, не могут быть включены в данное исследование.

1. Субъекты, которые курили или вдыхали табачные изделия в течение 6 месяцев до скрининга или имеют историю курения более 10 пачек в год (Примечание: 1 пачка эквивалентна 20 сигаретам. 10 пачек в год = 1 пачка в день x 10 лет или ½ пачки в день x 20 лет) или использование никотиновых ингаляторов, таких как электронные сигареты, во время скрининга.
2. Субъекты, у которых был приступ/обострение астмы, требующий системных стероидов ИЛИ госпитализации (> 24 часов) ИЛИ обращения в отделение неотложной помощи (≤ 24 часов) в течение 6 недель после скрининга. Если у субъектов возникает приступ/обострение астмы, требующий системных стероидов или посещения отделения неотложной помощи между скринингом и окончанием вводного периода, они могут пройти повторный скрининг через 6 недель после выздоровления от обострения.
3. Субъекты, которым когда-либо требовалась интубация по поводу тяжелого приступа/обострения астмы.
4. Субъекты с клиническим состоянием, которое может ухудшиться при введении ICS (например, глаукома, катаракта и хрупкие переломы), которые, согласно медицинскому заключению исследователя, относятся к группе риска, участвующей в исследовании. Субъекты с узкоугольной глаукомой, обструкцией шейки мочевого пузыря или тяжелой почечной недостаточностью или задержкой мочи.

5. Субъекты, у которых была инфекция дыхательных путей или обострение астмы по определению исследователя в течение 4 недель до скрининга или между скринингом и окончанием вводного периода.

   Субъекты могут пройти повторный скрининг через 4 недели после выздоровления от инфекции дыхательных путей или обострения астмы.

6. Субъекты с признаками при визуальном осмотре (лабораторная культура не требуется) клинически значимого (по мнению исследователя) ротоглоточного кандидоза в конце вводного периода или ранее, с лечением или без него. Субъекты могут быть повторно обследованы после лечения и разрешения кандидоза.
7. Субъекты с любыми хроническими заболеваниями, поражающими верхние дыхательные пути (например. Хронический синусит), который, по мнению исследователя, может помешать оценке исследования или оптимальному участию в нем.
8. Субъекты с историей хронических заболеваний легких, кроме астмы, включая (но не ограничиваясь) саркоидоз, интерстициальное заболевание легких, кистозный фиброз, клинически значимые бронхоэктазы и активный туберкулез.
9. Субъекты с диабетом типа I или неконтролируемым диабетом типа II.
10. Субъекты с клинически значимой лабораторной аномалией в начале или в конце вводного периода.
11. Использование других исследуемых препаратов в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения с момента включения в исследование или до тех пор, пока ожидаемый фармакодинамический эффект не вернется к исходному уровню, в зависимости от того, что дольше.
12. Субъекты, которые, по мнению исследователя или ответственного персонала Novartis, имеют клинически значимое состояние, такое как (но не ограничиваясь) нестабильная ишемическая болезнь сердца, левожелудочковая недостаточность класса III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), аритмия, неконтролируемая гипертензия, цереброваскулярное заболевание, психическое заболевание, нейродегенеративные заболевания или другие неврологические заболевания, неконтролируемый гипо- и гипертиреоз и другие аутоиммунные заболевания, гипокалиемия, гиперадренергическое состояние или офтальмологическое расстройство или субъекты с медицинским состоянием, которое может поставить под угрозу безопасность субъекта или его соблюдение, мешать оценке или препятствовать завершению исследования. Субъекты с пароксизмальной (например, перемежающейся) фибрилляцией предсердий исключаются. Субъекты с персистирующей фибрилляцией предсердий, определяемой как непрерывная фибрилляция предсердий в течение не менее 6 месяцев и контролируемые с помощью стратегии контроля ЧСС (например, селективные бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, установка кардиостимулятора, дигоксин или абляционная терапия) в течение не менее 6 месяцев. для включения. У таких субъектов мерцательная аритмия должна присутствовать при вводном посещении с частотой желудочков в покое <100/мин. При вводном посещении мерцательная аритмия должна быть подтверждена центральным чтением.
13. Субъекты с историей инфаркта миокарда (это должно быть подтверждено клинически исследователем) в течение предшествующих 12 месяцев.
14. Одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QTc, за исключением случаев, когда их прием нельзя отменить на время исследования.
15. Субъекты с синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе или у которых QTc, измеренный во время пробного периода (метод Фридериции), является удлиненным (> 450 мс для мужчин и > 460 мс для женщин) и подтвержден центральным экспертом или неспособностью определить интервал QTcF (эти предметы не должны подвергаться повторному скринингу).
16. Субъекты с клинически значимой аномалией ЭКГ во время вводного визита и в любое время в течение вводного периода (включая незапланированную ЭКГ). ЭКГ-признаки инфаркта миокарда на вводном этапе (через центральный считыватель) должны быть клинически оценены исследователем с подтверждающей документацией.
17. Злокачественное новообразование любой системы органов в анамнезе (кроме локализованной базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), леченное или нелеченое, в течение последних 5 лет, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов.
18. Субъекты с повышенной чувствительностью или непереносимостью в анамнезе к любому из исследуемых препаратов (включая вспомогательные вещества) или аналогичным препаратам в классе, включая неблагоприятные реакции на симпатомиметические амины или ингаляционные препараты или любой их компонент. Этот критерий также относится к препаратам для экстренной помощи и препаратам для обкатки.
19. Субъекты, которые не достигли приемлемого результата спирометрии во время вводного испытания в соответствии с критериями приемлемости и повторяемости Американского торакального общества/Европейского респираторного общества (ATS/ERS). Повторная спирометрия может быть разрешена во время специального визита, запланированного как можно ближе к первой попытке (но не в тот же день), если спирометрия не соответствовала требованиям из-за критериев ATS/ERS во время вводного периода. Если субъекты не проходят повторную оценку, субъекты могут пройти повторный скрининг один раз при условии, что субъекты вернутся к своему предыдущему лечению до повторного скрининга.
20. Субъекты, получающие любые лекарства в классах, перечисленных в Таблице 6-9.
21. Субъекты, получающие любые лекарства, связанные с астмой, в классах, указанных в Таблице 6-8, если они не проходят необходимый период вымывания и не следуют корректировке программы лечения.
22. Субъекты, получающие лекарства классов, перечисленных в таблице 6-10, должны быть исключены, если только лекарство не стабилизировалось в течение указанного периода и не были соблюдены указанные условия.
23. Субъекты с тяжелой нарколепсией и/или бессонницей.
24. Субъекты, получающие поддерживающую иммунотерапию (десенсибилизацию) по поводу аллергии менее чем за 3 месяца до вводного периода, или субъекты, получающие поддерживающую иммунотерапию более 3 месяцев до визита в конце вводного периода, но ожидаемые изменения в ходе исследования.
25. Субъекты, отбывающие наказание в виде лишения свободы, не имеющие постоянного места жительства или содержащиеся под стражей в соответствии с местным законодательством/правилами в области психического здоровья.
26. Субъекты, которые непосредственно связаны с любыми членами исследовательской группы или членами их семей.
27. Субъекты, которые не могут использовать ингалятор для сухого порошка Бризхалер® или ингалятор Гирохалер® по мнению исследователя. Спейсеры не разрешены для неотложной помощи.
28. История злоупотребления алкоголем или другими психоактивными веществами.
29. Субъекты с известной историей несоблюдения режима лечения или которые не могли или не желали заполнять дневник субъекта, или которые не могли или не желали использовать электронный пикфлоуметр с устройством электронного дневника.
30. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения гестации, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ при Введении.

31. Пациентки детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть (например, имеющие менструацию), которые не согласны на воздержание или, если они ведут активную половую жизнь, не согласны на использование контрацепции, как определено в критериях исключения.

    К эффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки). Для Великобритании: со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием
    • Использование пероральных (эстроген и прогестерон), инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочная система (ВМС). В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
32. Использование антагониста мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA) в течение 3 месяцев до скрининга.