Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo QVM149 (octan indakaterolu / bromek glikopironium / furoinian mometazonu) w porównaniu z salmeterolem ksynafonianem/propionianem flutykazonu u dzieci w wieku od 12 do mniej niż 18 lat z astmą

Kryteria przyjęcia

Uczestnicy kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Młodzież płci męskiej i żeńskiej w wieku od co najmniej 12 lat do mniej niż 18 lat podczas wizyty przesiewowej.
2. Pisemna i podpisana świadoma zgoda rodzica/opiekuna prawnego dla uczestnika pediatrycznego oraz zgoda uczestnika pediatrycznego (w zależności od lokalnych wymagań) muszą być uzyskane przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek oceny dotyczącej konkretnego badania.
3. Pacjenci z udokumentowanym rozpoznaniem astmy przewlekłej (zgodnie z GINA 2022) przez okres co najmniej 1 roku przed Skriningiem.
4. Osoby, które stosowały duże dawki ICS z LABA w połączeniu z astmą przez co najmniej 3 miesiące iw stabilnych dawkach przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym.
5. Zgodnie z opinią badacza pacjenci muszą wykazywać objawy/niewłaściwie kontrolowaną chorobę pomimo leczenia wysokimi stabilnymi dawkami ICS z LABA w kombinacji przed badaniem przesiewowym.

6. Historia jednego lub więcej udokumentowanych ciężkich zaostrzeń astmy w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe, które wymagały:

   • Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (tabletki, zawiesina lub zastrzyki). LUB
   • Hospitalizacja (zdefiniowana jako pobyt u pacjenta lub pobyt dłuższy niż 24 godziny w polu obserwacyjnym w izbie przyjęć innej równoważnej placówki). UWAGI: Badacze muszą zastosować odpowiednie środki, aby zapewnić dokładność historii zaostrzeń pacjenta (dopuszczalna jest historia pacjenta podczas badań przesiewowych udokumentowana w notatkach źródłowych, dokumentacji apteki, dokumentacji szpitalnej lub zapisach kart).
7. Pacjenci muszą mieć wynik ACQ-5 równy lub wyższy niż 1,5 na koniec wizyty wstępnej przed randomizacją (przed leczeniem metodą podwójnie ślepej próby) i kwalifikować się do leczenia dużą dawką LABA/ICS/LAMA.

8. Wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela równa lub większa niż 60% i < 90% przewidywanej wartości normalnej dla pacjenta zgodnie z kryteriami ATS/ERS 2019 po odstawieniu leków rozszerzających oskrzela (patrz Tabela 6-8) zarówno w fazie początkowej, jak i przed randomizacją.

   Okres karencji leków rozszerzających oskrzela przed wykonaniem spirometrii:

   • SABA przez co najmniej 6 godzin
   • FDC lub wolne kombinacje ICS/LABA przez co najmniej 48 godzin
   • SAMA przez co najmniej 8 godzin
   • Ksantyny równe lub większe niż 7 dni

   UWAGI:

   - W przypadku kombinacji ICS/LABA podczas skriningu, do wizyty wstępnej należy kontynuować stosowanie samych ICS.

   - Okres wypłukiwania każdego leku powinien być przestrzegany jak powyżej i nie powinien być dłuższy. Jeżeli okres wymywania jest uważany za dłuższy, prosimy o kontakt z Novartis Medical Monitor.

   - Jednorazowe powtórzenie wartości procentowej przewidywanej FEV1 (FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela) jest dozwolone zarówno w fazie wstępnej, jak i przed randomizacją. Powtórzenie spirometrii wstępnej można wykonać później tego samego dnia/wizyty (tylko w celu ponownego zbadania kryteriów FEV1, a nie odwracalności i przed jakąkolwiek inhalacją salbutamolu/albuterolu) lub podczas wizyty ad hoc zaplanowanej na późniejszy termin ( w ciągu 5 dni od pierwotnego docierania), co zapewniłoby wystarczający czas na otrzymanie potwierdzenia od centralnego recenzenta danych spirometrycznych o ważności oceny przed randomizacją. Leki docierające mogą być wydawane w czasie docierania, ale należy je rozpocząć dopiero po zakwalifikowaniu powtórnej spirometrii przez nadczytanie spirometrii, jeśli wszystkie inkluzje w okresie docierania zakończą się pomyślnie w przypadku konieczności powtórzenia badania Runin.

   - Jednorazowe ponowne badanie przesiewowe jest dozwolone w przypadku, gdy badani nie spełniają kryteriów przy powtórnym badaniu, pod warunkiem, że badani powrócą do poprzedniego leczenia do czasu ponownego badania przesiewowego. W tej sytuacji nie wymaga się od pacjentów powrotu do wcześniejszego leczenia przez 1 pełny miesiąc, jak określono w kryterium włączenia 4.

9. Pacjenci, którzy wykazują wzrost FEV1 równy lub większy niż 12% i 200 ml w ciągu 15 do 30 minut po podaniu 200-400 μg salbutamolu/180-360 μg albuterolu (lub równoważnej dawki) podczas wizyty wstępnej. Wszyscy badani muszą wykonać test odwracalności podczas wizyty wstępnej, który zostanie oceniony przez centralny odczyt. Jeśli odwracalność nie została wykazana podczas wizyty docierającej lub ocena została oceniona jako niedopuszczalna przez centralny odczyt, wtedy:

   - Ocenę spirometryczną w celu wykazania odwracalności należy powtórzyć raz podczas wizyty ad hoc, najlepiej w ciągu 5 dni. Testu odwracalności nie można powtórzyć tego samego dnia ze względu na okres wypłukiwania salbutamolu/albuterolu.

   - Pacjenci mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu z historycznymi dowodami odwracalności, które zostały przeprowadzone zgodnie z wytycznymi ATS/ERS w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.

   - Alternatywnie, osoby mogą zostać dopuszczone do badania z dodatnim wynikiem testu prowokacji oskrzelowej przeprowadzonego w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym. Jeśli odwracalność nie zostanie wykazana podczas wizyty wstępnej (lub po ponownej ocenie podczas wizyty ad hoc w ciągu 5 dni) przy akceptowalnej jakości spirometrii zgodnie z zawyżonym odczytem i historycznymi dowodami odwracalności/prowokacji oskrzeli nie są dostępne (lub nie zostały przeprowadzone zgodnie z wytyczne ATS/ERS) muszą zostać przebadane i nie mogą być ponownie przebadane.

   Leki wprowadzające mogą być wydawane podczas wizyty wprowadzającej, ale pacjent powinien je rozpocząć tylko wtedy, gdy spełniona jest odwracalność i wszystkie inne kryteria kwalifikacji zgodnie z protokołem.

   Urządzenia dystansowe są dozwolone tylko podczas badania odwracalności. Badacz lub osoba delegowana może zdecydować, czy użyć odstępnika do badania odwracalności.

10. Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria na koniec wizyty wstępnej przed randomizacją:

    - Uczestnicy muszą zademonstrować akceptowalne urządzenia inhalacyjne (zgodnie z oceną badacza), szczytowy przepływomierz i techniki spirometrii podczas okresu docierania (od początku do końca docierania).

    • Uczestnicy muszą wykazać ≥ 70% zgodność z kontrolerem astmy ICS/LABA podczas okresu wstępnego na podstawie liczby zużytych przez nich inhalatorów. Zgodność na poziomie 70% definiowana jest jako przyjmowanie leków przez 70% dni w tym okresie.
    • Uczestnicy muszą wykazać się co najmniej w 70% zgodnością z wymaganym korzystaniem z eDziennika w okresie docierania. Zgodność w 70% jest zdefiniowana jako wypełnienie eDziennika dziennego przez 70% dni (rano lub wieczorem, w tym co najmniej 7 eDzienniczków porannych i 7 wieczornych) w okresie docierania.
11. Pacjentki w wieku rozrodczym, które są lub mogą stać się aktywne seksualnie, muszą podczas badania zapobiegać ciąży za pomocą skutecznej antykoncepcji.

Skuteczne metody antykoncepcji to:

• Metoda barierowa: Prezerwatywa lub Kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki naszyjkowe/zastawkowe). W Wielkiej Brytanii: ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku dopochwowym.

• Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub plaster transdermalny. Decyzję dotyczącą metody antykoncepcji należy weryfikować przynajmniej co 3 miesiące w celu oceny indywidualnych potrzeb i zgodności wybranej metody.

Kryteria wykluczenia Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie kwalifikują się do włączenia do tego badania.

1. Osoby, które paliły lub wdychały wyroby tytoniowe w okresie 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub których historia palenia przekracza 10 paczkolat (Uwaga: 1 paczka odpowiada 20 papierosom. 10 paczek lat = 1 paczka/dzień x 10 lat lub ½ paczki/dzień x 20 lat) lub używanie inhalatorów nikotynowych, takich jak e-papierosy, w czasie badania przesiewowego.
2. Pacjenci, u których wystąpił atak/zaostrzenie astmy wymagające ogólnoustrojowych sterydów LUB hospitalizacji (> 24 godzin) LUB wizyty w izbie przyjęć (≤ 24 godzin) w ciągu 6 tygodni od badania przesiewowego. Jeśli pacjenci doświadczą ataku/zaostrzenia astmy wymagającego ogólnoustrojowych sterydów lub wizyty na izbie przyjęć między badaniem przesiewowym a zakończeniem badania wstępnego, mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu 6 tygodni po wyzdrowieniu z zaostrzenia.
3. Pacjenci, którzy kiedykolwiek wymagali intubacji z powodu ciężkiego ataku/zaostrzenia astmy.
4. Osoby, których stan kliniczny może ulec pogorszeniu po podaniu ICS (np. jaskry, zaćmy i złamań powodujących łamliwość), którzy zgodnie z oceną lekarską badacza są narażeni na ryzyko udziału w badaniu. Osoby z jaskrą z wąskim kątem przesączania, niedrożnością szyi pęcherza moczowego lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub zatrzymaniem moczu.

5. Pacjenci, u których wystąpiła infekcja dróg oddechowych lub nasilenie astmy, zgodnie z ustaleniami badacza, w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub między badaniem przesiewowym a zakończeniem badania wstępnego.

   Pacjenci mogą być ponownie badani przesiewowo 4 tygodnie po wyzdrowieniu z infekcji dróg oddechowych lub pogorszenia astmy.

6. Pacjenci, u których po oględzinach (posiew laboratoryjny nie jest wymagany) potwierdzono klinicznie istotną (w opinii badacza) kandydozę jamy ustnej i gardła na końcu fazy wstępnej lub wcześniej, z leczeniem lub bez. Pacjenci mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu, gdy ich kandydoza zostanie wyleczona i ustąpi.
7. Pacjenci z przewlekłymi schorzeniami górnych dróg oddechowych (np. przewlekłe zapalenie zatok), które w ocenie badacza mogą zakłócić ocenę badania lub optymalny udział w badaniu.
8. Osoby z historią przewlekłych chorób płuc innych niż astma, w tym (ale nie wyłącznie) sarkoidozy, śródmiąższowej choroby płuc, mukowiscydozy, klinicznie istotnego rozstrzeni oskrzeli i czynnej gruźlicy.
9. Pacjenci z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II.
10. Pacjenci, u których wystąpiła klinicznie istotna nieprawidłowość laboratoryjna na początku fazy docierania lub na końcu fazy docierania.
11. Stosowanie innych badanych leków w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania od włączenia do badania lub do czasu powrotu oczekiwanego efektu farmakodynamicznego do poziomu wyjściowego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
12. Pacjenci, którzy w ocenie badacza lub odpowiedzialnego personelu firmy Novartis mają klinicznie istotny stan, taki jak (między innymi) niestabilna choroba niedokrwienna serca, niewydolność lewej komory serca klasy III/IV według NYHA, arytmia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, choroba naczyń mózgowych, choroba psychiatryczna, choroby neurodegeneracyjne lub inne choroby neurologiczne, niekontrolowana niedoczynność i nadczynność tarczycy oraz inne choroby autoimmunologiczne, hipokaliemia, stan hiperadrenergiczny lub zaburzenie okulistyczne lub osoby ze stanem medycznym, który może zagrozić bezpieczeństwu lub zgodności uczestników, zakłócać oceny lub uniemożliwiać ukończenie badania. Pacjenci z napadowym (np. przerywanym) migotaniem przedsionków są wykluczeni. Pacjenci z przetrwałym migotaniem przedsionków, zdefiniowanym jako ciągłe migotanie przedsionków trwające co najmniej 6 miesięcy i kontrolowane za pomocą strategii kontroli częstości rytmu serca (tj. do załączenia. U takich osób migotanie przedsionków musi być obecne podczas wizyty wstępnej ze spoczynkową częstością komór < 100/min. Podczas wizyty wstępnej migotanie przedsionków musi zostać potwierdzone odczytem centralnym.
13. Osoby z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie (powinno to zostać potwierdzone klinicznie przez badacza) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
14. Jednoczesne stosowanie środków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, chyba że można je trwale odstawić na czas trwania badania.
15. Pacjenci z zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub u których odstęp QTc mierzony w fazie docierania (metoda Fridericia) jest wydłużony (> 450 ms u mężczyzn i > 460 ms u kobiet) i potwierdzony przez głównego asesora lub u których nie można określić odstępu osoby nie powinny być ponownie badane).
16. Pacjenci, u których wystąpiła klinicznie istotna nieprawidłowość w zapisie EKG podczas wizyty wstępnej i w dowolnym momencie okresu wstępnego (w tym nieplanowane EKG). Dowody zawału mięśnia sercowego w zapisie EKG w fazie początkowej (przez czytnik centralny) powinny zostać ocenione klinicznie przez badacza wraz z dokumentacją pomocniczą.
17. Historia nowotworu dowolnego układu narządów (innego niż zlokalizowany rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczonego lub nieleczonego, w ciągu ostatnich 5 lat, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty.
18. Osoby z historią nadwrażliwości lub nietolerancji na którykolwiek z badanych leków (w tym na substancje pomocnicze) lub na podobne leki z tej klasy, w tym niepożądane reakcje na aminy sympatykomimetyczne lub leki wziewne lub jakikolwiek ich składnik. Kryteria te dotyczą również leków ratunkowych i leków wprowadzanych.
19. Pacjenci, którzy nie uzyskali akceptowalnego wyniku spirometrii w fazie docierania zgodnie z kryteriami dopuszczalności i powtarzalności określonymi przez Amerykańskie Towarzystwo Klatki Piersiowej/Europejskie Towarzystwo Chorób Płuc (ATS/ERS). Powtórna spirometria może być dozwolona podczas wizyty ad hoc zaplanowanej jak najbliżej pierwszej próby (ale nie tego samego dnia), jeśli spirometria nie została zakwalifikowana ze względu na kryteria ATS/ERS podczas docierania. Jeżeli badani nie przejdą powtórnej oceny, mogą oni zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu, pod warunkiem, że wrócą do wcześniejszego leczenia do czasu ponownego badania przesiewowego.
20. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki z klas wymienionych w Tabeli 6-9.
21. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki związane z astmą z klas określonych w Tabeli 6-8, chyba że przejdą wymagany okres wymywania i zastosują dostosowanie do programu leczenia.
22. Osoby otrzymujące leki z klas wymienionych w tabeli 6-10 należy wykluczyć, chyba że lek został ustabilizowany przez określony czas i spełnione są określone warunki.
23. Pacjenci z ciężką narkolepsją i/lub bezsennością.
24. Pacjenci poddawani immunoterapii podtrzymującej (odczulanie) z powodu alergii przez mniej niż 3 miesiące przed rundą wstępną lub pacjenci poddawani immunoterapii podtrzymującej przez ponad 3 miesiące przed wizytą końcową fazy wstępnej, ale spodziewana zmiana w trakcie badania.
25. Osoby, które odbywają karę pozbawienia wolności, nie mają stałego miejsca zamieszkania lub są przetrzymywane na podstawie lokalnych przepisów/przepisów dotyczących zdrowia psychicznego.
26. Osoby bezpośrednio związane z członkami zespołu badawczego lub członkami ich rodzin.
27. Osoby niezdolne do użycia inhalatora proszkowego Breezhaler® lub inhalatora Girohaler® zgodnie z oceną badacza. Urządzenia dystansowe nie są dozwolone w przypadku leków ratunkowych.
28. Historia nadużywania alkoholu lub innych substancji.
29. Osoby ze stwierdzoną historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub osoby, które nie były w stanie lub nie chciały prowadzić dziennika pacjenta lub które nie mogły lub nie chciały korzystać z Elektronicznego Przepływu Szczytowego z urządzeniem e-Dziennik.
30. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG podczas Run-in.

31. Pacjentki w wieku rozrodczym zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę (np. miesiączkujące), które nie zgadzają się na abstynencję lub, jeśli są aktywne seksualnie, nie zgadzają się na stosowanie antykoncepcji zgodnie z kryteriami wykluczenia.

    Do skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Barierowe metody antykoncepcji: Prezerwatywa lub Kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki doszyjkowe). W Wielkiej Brytanii: ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
    • Stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji doustnych (estrogen i progesteron), wstrzykiwanych lub wszczepionych lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS) W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji, kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.
32. Stosowanie długo działającego antagonisty muskarynowego (LAMA) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.