Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di QVM149 (acetato di indacaterolo/bromuro di glicopirronio/furoato di mometasone) rispetto a salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato nei bambini di età compresa tra 12 e meno di 18 anni con asma

Criterio di inclusione

I partecipanti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Soggetti adolescenti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 12 anni a meno di 18 anni alla visita di screening.
2. Prima di eseguire qualsiasi valutazione specifica dello studio, è necessario ottenere il consenso informato scritto e firmato da parte dei genitori/tutori legali per il partecipante pediatrico e il consenso del partecipante pediatrico (a seconda dei requisiti locali).
3. Pazienti con diagnosi documentata di asma persistente (secondo GINA 2022) per un periodo di almeno 1 anno prima dello Screening.
4. Soggetti che hanno utilizzato ICS ad alte dosi con LABA in combinazione per l'asma per almeno 3 mesi ea dosi stabili per almeno 1 mese prima dello screening.
5. I soggetti devono essere sintomatici/controllati in modo inadeguato secondo l'opinione dello sperimentatore nonostante il trattamento con alte dosi stabili di ICS con LABA in combinazione prima dello screening.

6. Una storia di una o più riacutizzazioni asmatiche gravi documentate nei 12 mesi precedenti lo screening che richiedevano:

   • Trattamento con corticosteroidi sistemici (compresse, sospensione o iniezione). O
   • Ricovero ospedaliero (definito come una permanenza in soggetto o superiore a 24 ore in un'area di osservazione nel pronto soccorso di altra struttura equivalente). NOTE: gli investigatori devono utilizzare mezzi appropriati per garantire l'accuratezza della storia delle riacutizzazioni del soggetto (sono accettabili la storia del soggetto allo screening documentata nelle note della fonte, nei registri della farmacia, nei registri ospedalieri o nelle cartelle cliniche).
7. I soggetti devono avere un punteggio ACQ-5 uguale o superiore a 1,5 alla fine della visita di run-in prima della randomizzazione (prima del trattamento in doppio cieco) e qualificarsi per il trattamento con LABA/ICS/LAMA ad alto dosaggio.

8. FEV1 pre-broncodilatatore uguale o superiore al 60 % e < 90 % del valore normale previsto per il soggetto secondo i criteri ATS/ERS 2019 dopo aver sospeso i broncodilatatori (vedere Tabella 6-8) sia al Run-in che prima della randomizzazione.

   Periodo di sospensione dei broncodilatatori prima della spirometria:

   • SABA per una durata uguale o superiore a 6 ore
   • FDC o combinazioni libere di ICS/LABA per una durata uguale o superiore a 48 ore
   • SAMA per una durata uguale o superiore a 8 ore
   • Xantine pari o superiori a 7 giorni

   APPUNTI:

   - In caso di combinazione di ICS/LABA allo screening, ICS da solo deve essere continuato fino alla visita di run-in.

   - Il periodo di sospensione di ogni farmaco deve essere rispettato come sopra e non dovrebbe essere più lungo. Se si ritiene che il periodo di wash-out sia più lungo, contattare Novartis Medical Monitor.

   - È consentita una ripetizione una tantum della percentuale prevista di FEV1 (FEV1 pre-broncodilatatore) al Run-in e prima della randomizzazione. La ripetizione della spirometria Run-in può essere eseguita più tardi nello stesso giorno/visita (solo per ripetere il test dei criteri FEV1, non per la reversibilità, e prima di qualsiasi inalazione di salbutamolo/albuterolo) o in una visita ad hoc da programmare in una data successiva ( entro 5 giorni dal Run-in originale) che fornirebbe un tempo sufficiente per ricevere conferma dal revisore centrale dei dati spirometrici della validità della valutazione prima della randomizzazione. I farmaci di run-in possono essere dispensati durante il run-in, ma devono essere avviati solo una volta che la spirometria ripetuta è stata qualificata mediante sovralettura della spirometria, se tutte le inclusioni al run-in hanno esito positivo in caso di necessaria ripetizione del runin.

   - È consentito un nuovo screening una tantum nel caso in cui i soggetti non soddisfino i criteri alla ripetizione, a condizione che i soggetti tornino al trattamento precedente fino al nuovo screening. In questa circostanza, i soggetti non sono tenuti a riprendere la terapia precedente per 1 mese intero come indicato nel criterio di inclusione 4.

9. Soggetti che dimostrano un aumento del FEV1 pari o superiore al 12% e 200 ml entro 15-30 minuti dopo la somministrazione di 200-400 μg di salbutamolo/180-360 μg di albuterolo (o dose equivalente) alla visita di run-in. Tutti i soggetti devono eseguire un test di reversibilità alla visita di run-in che sarà valutato dalla lettura centrale. Se la reversibilità non è dimostrata durante la visita di run-in, o la valutazione è stata valutata come inaccettabile dalla sovralettura centrale, allora:

   - La valutazione spirometrica per dimostrare la reversibilità deve essere ripetuta una volta in una visita ad hoc da programmare preferibilmente entro 5 giorni. Il test di reversibilità non può essere ripetuto lo stesso giorno a causa del periodo di wash-out di salbutamolo/albuterolo.

   - Ai soggetti può essere consentito di entrare nello studio con evidenza storica di reversibilità eseguita secondo le linee guida ATS/ERS entro 2 anni prima dello screening.

   - In alternativa, ai soggetti può essere consentito di entrare nello studio con un test di provocazione broncopositivo storico che è stato eseguito entro 2 anni prima dello screening. Se la reversibilità non è dimostrata alla visita di run-in (o dopo ripetuta valutazione alla visita ad hoc entro 5 giorni) con una qualità spirometrica accettabile come da sovralettura e non sono disponibili prove storiche di reversibilità/broncoprovocazione (o non è stata eseguita secondo Linee guida ATS/ERS) i soggetti devono essere sottoposti a screening non superato e non possono essere sottoposti a un nuovo screening.

   I farmaci di run-in possono essere dispensati durante la visita di run-in, ma devono essere avviati dal paziente solo se è soddisfatta la reversibilità e tutti gli altri criteri di idoneità previsti dal protocollo.

   I dispositivi distanziatori sono consentiti solo durante i test di reversibilità. Lo sperimentatore o il delegato può decidere se utilizzare o meno il distanziatore per il test di reversibilità.

10. I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri al termine della visita di controllo prima della randomizzazione:

    - I soggetti devono dimostrare dispositivi inalatori accettabili (secondo il giudizio dello sperimentatore), misuratore di flusso di picco e tecniche di spirometria durante il periodo di rodaggio (dall'inizio alla fine del run-in).

    • I soggetti devono dimostrare una compliance ≥ 70% con il controller per l'asma ICS/LABA durante il periodo di run-in in base al numero di utilizzi dell'inalatore. La compliance del 70% è definita come farmaco assunto nel 70% dei giorni in quel periodo.
    • I soggetti devono dimostrare una conformità pari o superiore al 70% all'uso richiesto dell'eDiary durante il periodo di rodaggio. La conformità al 70% è definita come il completamento dell'eDiary giornaliero per il 70% dei giorni (mattina o sera, inclusi almeno 7 eDiary mattutini e 7 serali) durante il periodo di Run-in.
11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile, che sono o potrebbero diventare sessualmente attive, devono prevenire la gravidanza durante lo studio mediante contraccezione efficace.

I metodi contraccettivi efficaci sono:

• Metodo di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte). Per il Regno Unito: con schiuma spermicida/gel/pellicola/crema/supposta vaginale.

• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o cerotto transdermico. La decisione sul metodo contraccettivo dovrebbe essere rivista almeno ogni 3 mesi per valutare la necessità individuale e la compatibilità del metodo scelto.

Criteri di esclusione I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per l'inclusione in questo studio.

1. Soggetti che hanno fumato o inalato prodotti del tabacco nei 6 mesi precedenti lo screening o che hanno una storia di fumo superiore a 10 pacchetti/anno (Nota: 1 pacchetto equivale a 20 sigarette. 10 confezioni/anno = 1 confezione/giorno x 10 anni o ½ confezione/giorno x 20 anni) o l'uso di inalatori di nicotina come le sigarette elettroniche al momento dello screening.
2. - Soggetti che hanno avuto un attacco/esacerbazione d'asma che ha richiesto steroidi sistemici O ricovero in ospedale (> 24 ore) O visita al pronto soccorso (≤ 24 ore) entro 6 settimane dallo screening. Se i soggetti manifestano un attacco/riacutizzazione d'asma che richiede steroidi sistemici o una visita al pronto soccorso tra lo screening e la fine del run-in, possono essere sottoposti a un nuovo screening 6 settimane dopo il recupero dalla riacutizzazione.
3. Soggetti che hanno mai richiesto l'intubazione per un grave attacco/esacerbazione di asma.
4. Soggetti che presentano una condizione clinica che potrebbe essere peggiorata dalla somministrazione di ICS (ad es. glaucoma, cataratta e fratture da fragilità) che secondo il giudizio medico dello sperimentatore sono a rischio partecipanti allo studio. Soggetti con glaucoma ad angolo chiuso, ostruzione del collo vescicale o grave insufficienza renale o ritenzione urinaria.

5. - Soggetti che hanno avuto un'infezione del tratto respiratorio o un peggioramento dell'asma come stabilito dallo sperimentatore entro 4 settimane prima dello Screening o tra lo Screening e la fine del Run-in.

   I soggetti possono essere nuovamente sottoposti a screening 4 settimane dopo il recupero dall'infezione del tratto respiratorio o dal peggioramento dell'asma.

6. - Soggetti con evidenza all'ispezione visiva (la coltura di laboratorio non è richiesta) di candidosi orofaringea clinicamente significativa (secondo l'opinione dello sperimentatore) alla fine del run-in o prima, con o senza trattamento. I soggetti possono essere riesaminati una volta che la loro candidosi è stata trattata e si è risolta.
7. Soggetti con qualsiasi condizione cronica a carico delle prime vie respiratorie (es. Sinusite cronica) che secondo il parere dello sperimentatore può interferire con la valutazione dello studio o la partecipazione ottimale allo studio.
8. Soggetti con una storia di malattie polmonari croniche diverse dall'asma, incluse (ma non limitate a) sarcoidosi, malattia polmonare interstiziale, fibrosi cistica, bronchiectasie clinicamente significative e tubercolosi attiva.
9. Soggetti con diabete di tipo I o diabete di tipo II non controllato.
10. Soggetti che presentano un'anomalia di laboratorio clinicamente significativa all'inizio del Run-in o alla fine del Run-in.
11. Uso di altri farmaci sperimentali entro 30 giorni o 5 emivite dall'arruolamento o fino a quando l'effetto farmacodinamico atteso non è tornato al basale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
12. Soggetti che, a giudizio dello sperimentatore o del personale Novartis responsabile, presentano una condizione clinicamente significativa come (ma non limitata a) cardiopatia ischemica instabile, aritmia da insufficienza ventricolare sinistra di Classe III/IV della New York Heart Association (NYHA), ipertensione non controllata, malattia cerebrovascolare, malattia psichiatrica, malattie neurodegenerative o altre malattie neurologiche, ipo e ipertiroidismo non controllati e altre malattie autoimmuni, ipokaliemia, stato iperadrenergico o disturbo oftalmologico o soggetti con una condizione medica che potrebbe compromettere la sicurezza o la compliance del soggetto, interferire con la valutazione o precludere il completamento dello studio. Sono esclusi i soggetti con fibrillazione atriale parossistica (ad es. intermittente). Soggetti con fibrillazione atriale persistente come definita da fibrillazione atriale continua per almeno 6 mesi e controllati con una strategia di controllo della frequenza (ad es. beta-bloccanti selettivi, calcio-antagonisti, posizionamento di pacemaker, digossina o terapia ablativa) per almeno 6 mesi possono essere presi in considerazione per l'inclusione. In tali soggetti, la fibrillazione atriale deve essere presente alla visita di run-in con una frequenza ventricolare a riposo < 100/min. Alla visita di Run-In la fibrillazione atriale deve essere confermata dalla lettura centrale.
13. - Soggetti con una storia di infarto del miocardio (questo dovrebbe essere confermato clinicamente dallo sperimentatore) nei 12 mesi precedenti.
14. Uso concomitante di agenti noti per prolungare l'intervallo QTc a meno che non possa essere interrotto definitivamente per la durata dello studio.
15. Soggetti con una storia di sindrome del QT lungo o il cui QTc misurato al Run-in (metodo Fridericia) è prolungato (> 450 msec per i maschi e > 460 msec per le femmine) e confermato da un valutatore centrale o incapacità di determinare l'intervallo QTcF (questi i soggetti non devono essere riesaminati).
16. Soggetti che presentano un'anomalia ECG clinicamente significativa alla visita di run-in e in qualsiasi momento durante il periodo di run-in (incluso l'ECG non programmato). L'evidenza ECG di infarto miocardico al Run-in (tramite lettore centrale) deve essere valutata clinicamente dallo sperimentatore con documentazione di supporto.
17. Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattata o non trattata, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che vi sia evidenza di recidiva locale o metastasi.
18. - Soggetti con una storia di ipersensibilità o intolleranza a uno qualsiasi dei farmaci in studio (inclusi gli eccipienti) o a farmaci simili all'interno della classe, comprese reazioni spiacevoli ad amine simpaticomimetiche o farmaci inalati o qualsiasi loro componente. Questo criterio si applica anche ai farmaci di soccorso e di run-in.
19. Soggetti che non hanno ottenuto un risultato spirometrico accettabile al Run-in secondo i criteri di accettabilità e ripetibilità dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). La spirometria ripetuta può essere consentita in una visita ad hoc programmata il più vicino possibile al primo tentativo (ma non nello stesso giorno) se la spirometria non si è qualificata a causa dei criteri ATS/ERS al momento del run-in. Se i soggetti non superano la valutazione ripetuta, i soggetti possono essere nuovamente sottoposti a screening una volta, a condizione che i soggetti tornino al trattamento precedente fino al nuovo screening.
20. Soggetti che ricevono farmaci nelle classi elencate nella Tabella 6-9.
21. Soggetti che ricevono farmaci correlati all'asma nelle classi specificate nella Tabella 6-8 a meno che non si sottopongano al periodo di sospensione richiesto e seguano l'adattamento al programma di trattamento.
22. I soggetti che ricevono farmaci nelle classi elencate nella Tabella 6-10 devono essere esclusi a meno che il farmaco non sia stato stabilizzato per il periodo specificato e le condizioni indicate siano state soddisfatte.
23. Soggetti con grave narcolessia e/o insonnia.
24. Soggetti in immunoterapia di mantenimento (desensibilizzazione) per allergie per meno di 3 mesi prima del run-in o soggetti in immunoterapia di mantenimento per più di 3 mesi prima della visita di fine run-in ma che dovrebbero cambiare nel corso dello studio.
25. Soggetti che stanno scontando una pena detentiva, non hanno una residenza permanente o sono detenuti ai sensi della legislazione/regolamento locale in materia di salute mentale.
26. - Soggetti che sono direttamente associati a qualsiasi membro del gruppo di studio o ai loro familiari.
27. Soggetti incapaci di utilizzare l'inalatore di polvere secca Breezhaler® o l'inalatore Girohaler® secondo il giudizio dello sperimentatore. I dispositivi distanziatori non sono consentiti per i farmaci di soccorso.
28. Storia di abuso di alcol o altre sostanze.
29. Soggetti con una storia nota di non conformità ai farmaci o che non sono stati in grado o non sono disposti a completare un diario del soggetto o che non sono in grado o non sono disposti a utilizzare l'Electronic Peak Flow con dispositivo e-diary.
30. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo al Run-in.

31. Pazienti di sesso femminile in età fertile definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta (ad es. hanno le mestruazioni) che non acconsentono all'astinenza o, se sessualmente attive, non acconsentono all'uso della contraccezione come definito nei criteri di esclusione.

    I metodi contraccettivi efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte). Per il Regno Unito: con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) In caso di uso di contraccettivi orali le donne dovrebbero essere state stabili sulla stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il farmaco sperimentale.
32. Uso di antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (LAMA) entro 3 mesi prima dello screening.