Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti QVM149 (indakaterol acetát / glykopyrronium bromid / mometason furoát) versus salmeterol xinafoát / flutikason propionát u dětí ve věku od 12 let do méně než 18 let s astmatem

Kritéria pro zařazení

Účastníci způsobilí k zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Dospívající subjekty mužského a ženského pohlaví ve věku od 12 let do méně než 18 let při screeningové návštěvě.
2. Písemný a podepsaný informovaný souhlas rodiče (rodičů)/zákonného zástupce (zákonných zástupců) pro pediatrického účastníka a souhlas pediatrického účastníka (v závislosti na místních požadavcích) musí být získán před provedením jakéhokoli posouzení specifického pro studii.
3. Pacienti s dokumentovanou diagnózou perzistujícího astmatu (podle GINA 2022) po dobu alespoň 1 roku před Screeningem.
4. Subjekty, které užívaly vysoké dávky IKS s LABA v kombinaci pro astma po dobu alespoň 3 měsíců a ve stabilních dávkách po dobu alespoň 1 měsíce před Screeningem.
5. Subjekty musí být symptomatické / nedostatečně kontrolované podle názoru zkoušejícího navzdory léčbě vysokými stabilními dávkami IKS s LABA v kombinaci před Screeningem.

6. Anamnéza jedné nebo více zdokumentovaných těžkých exacerbací astmatu během 12 měsíců před screeningem, které vyžadovaly buď:

   • Léčba systémovými kortikosteroidy (tablety, suspenze nebo injekce). NEBO
   • Hospitalizace (definovaná jako pobyt subjektu nebo delší než 24hodinový pobyt v pozorovací oblasti na pohotovosti jiného ekvivalentního zařízení). POZNÁMKY: Vyšetřovatelé musí použít vhodné prostředky k zajištění přesnosti historie exacerbací subjektu (anamnéza subjektu při screeningu zdokumentovaná v poznámkách ke zdroji, v záznamech lékárny, nemocničních záznamech nebo záznamech z tabulek je přijatelná).
7. Subjekty musí mít skóre ACQ-5 rovné nebo vyšší než 1,5 na konci zaváděcí návštěvy před randomizací (před dvojitě zaslepenou léčbou) a kvalifikovat se pro léčbu vysokou dávkou LABA/ICS/LAMA.

8. Pre-bronchodilatancia FEV1 rovná nebo vyšší než 60 % a < 90 % předpokládané normální hodnoty pro subjekt podle kritérií ATS/ERS 2019 po vysazení bronchodilatátorů (viz tabulka 6-8) jak při začleňování, tak před randomizací.

   Zadržovací období bronchodilatancií před spirometrií:

   • SABA po dobu rovnou nebo delší než 6 hodin
   • FDC nebo volné kombinace ICS/LABA po dobu rovnou nebo delší než 48 hodin
   • SAMA po dobu rovnou nebo delší než 8 hodin
   • Xantiny rovné nebo větší než 7 dnů

   POZNÁMKY:

   - V případě kombinace IKS/LABA při screeningu by mělo pokračovat podávání samotného IKS až do zaváděcí návštěvy.

   - Doba vymytí každého léku by měla být dodržena, jak je uvedeno výše, a neměla by být delší. Pokud je doba vymytí považována za delší, kontaktujte Novartis Medical Monitor.

   - Jednorázové opakování procenta předpokládané FEV1 (FEV1 před bronchodilatací) je povoleno při spuštění i před randomizací. Opakování zaváděcí spirometrie lze provést později ve stejný den/návštěvu (pouze za účelem opětovného otestování kritérií FEV1, nikoli pro reverzibilitu a před jakoukoli inhalací salbutamolu/albuterolu) nebo při ad-hoc návštěvě, která bude naplánována na pozdější datum ( do 5 dnů od původního záběhu), což by poskytlo dostatek času na obdržení potvrzení od centrálního kontrolora spirometrických dat o platnosti hodnocení před randomizací. Záběhovou medikaci lze podávat při záběhu, ale měla by být zahájena pouze poté, co byla opakovaná spirometrie kvalifikována přečtením spirometrie, pokud jsou všechna zahrnutí při záběhu úspěšná v případě nutného opakování záběhu.

   - Jednorázové opětovné vyšetření je povoleno v případě, že subjekty nesplní kritéria při opakování, za předpokladu, že se subjekty vrátí ke své předchozí léčbě až do opětovného vyšetření. Za těchto okolností se od subjektů nevyžaduje, aby se vrátili k předchozí léčbě po dobu 1 celého měsíce, jak je uvedeno v kritériu pro zařazení 4.

9. Subjekty, které prokázaly zvýšení FEV1 rovné nebo větší než 12 % a 200 ml během 15 až 30 minut po podání 200-400 μg salbutamolu/180-360 μg albuterolu (nebo ekvivalentní dávky) při zahajovací návštěvě. Všechny subjekty musí provést test reverzibility při zaváděcí návštěvě, který bude vyhodnocen centrálním přečtením. Pokud se při záběhové návštěvě neprokáže reverzibilita nebo hodnocení bylo centrálním přečtením vyhodnoceno jako nepřijatelné, pak:

   - Spirometrie k prokázání reverzibility by se měla jednou zopakovat při adhoc návštěvě podle plánu nejlépe do 5 dnů. Test reverzibility nelze opakovat ve stejný den z důvodu vymývací doby salbutamolu/albuterolu.

   - Subjektům může být povoleno vstoupit do studie s historickými důkazy o reverzibilitě, která byla provedena podle pokynů ATS/ERS během 2 let před screeningem.

   - Alternativně může být subjektům povoleno vstoupit do studie s historickým pozitivním broncho-provokačním testem, který byl proveden během 2 let před screeningem. Pokud se reverzibilita neprokáže při zaváděcí návštěvě (nebo po opakovaném hodnocení při ad-hoc návštěvě do 5 dnů) s přijatelnou kvalitou spirometrie podle přečtení a historické důkazy o reverzibilitě/bronchoprovokaci nejsou k dispozici (nebo nebyla provedena podle Pokyny ATS/ERS) subjekty musí být prověřeny neúspěšně a nelze je znovu zkontrolovat.

   Záběhovou medikaci lze vydat při záběhové návštěvě, ale pacient by ji měl zahájit pouze v případě, že je splněna reverzibilita a jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti podle protokolu.

   Distanční zařízení jsou povolena pouze při testování vratnosti. Zkoušející nebo delegát se může rozhodnout, zda pro testování vratnosti použije spacer nebo ne.

10. Subjekty musí na konci úvodní návštěvy před randomizací splňovat všechna následující kritéria:

    - Subjekty musí během období záběhu (od začátku do konce záběhu) prokázat přijatelná inhalační zařízení (podle úsudku zkoušejícího), špičkový průtokoměr a spirometrii.

    • Subjekty musí prokázat ≥ 70% shodu s IKS/LABA kontrolujícím astma během období zavádění na základě počtu jejich použití inhalátoru. 70% compliance je definována jako medikace užívaná v 70 % dnů v tomto období.
    • Subjekty musí během zaváděcího období prokázat 70% shodu s požadovaným používáním eDiary nebo více. 70% shoda je definována jako vyplnění denního eDiáře po 70 % dní (buď ráno nebo večer, včetně alespoň 7 ranních a 7 večerních eDiářů) během období záběhu.
11. Pacientky ve fertilním věku, které jsou nebo by se mohly stát sexuálně aktivní, musí během studie zabránit těhotenství účinnou antikoncepcí.

Účinné metody antikoncepce jsou:

• Bariérová metoda: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice). Pro Velkou Británii: se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

• Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální náplast. Rozhodnutí o antikoncepční metodě by mělo být přezkoumáno nejméně každé 3 měsíce, aby se vyhodnotila individuální potřeba a kompatibilita zvolené metody.

Kritéria vyloučení Účastníci splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilí pro zařazení do této studie.

1. Subjekty, které kouřily nebo inhalovaly tabákové výrobky v období 6 měsíců před screeningem, nebo kteří mají v minulosti kouření delší než 10 krabičkových let (Poznámka: 1 krabička odpovídá 20 cigaretám. 10 let balení = 1 balení/den x 10 let nebo ½ balení/den x 20 let) nebo používání nikotinových inhalátorů, jako jsou elektronické cigarety v době screeningu.
2. Subjekty, které prodělaly astmatický záchvat/exacerbaci vyžadující systémové steroidy NEBO hospitalizaci (> 24 hodin) NEBO návštěvu pohotovosti (≤ 24 hodin) během 6 týdnů od screeningu. Pokud se u subjektů objeví astmatický záchvat/exacerbace vyžadující systémové steroidy nebo návštěvu pohotovosti mezi screeningem a koncem záběhu, mohou být znovu vyšetřeni 6 týdnů po zotavení z exacerbace.
3. Subjekty, které někdy vyžadovaly intubaci pro těžký astmatický záchvat/exacerbaci.
4. Jedinci, kteří mají klinický stav, který se pravděpodobně zhorší podáváním IKS (např. glaukom, katarakta a zlomeniny z křehkosti), kteří jsou podle lékařského úsudku výzkumníka v riziku účasti ve studii. Subjekty s glaukomem s úzkým úhlem, obstrukcí hrdla močového měchýře nebo závažným poškozením ledvin nebo retencí moči.

5. Subjekty, které měly infekci dýchacích cest nebo zhoršení astmatu, jak určil výzkumný pracovník během 4 týdnů před screeningem nebo mezi screeningem a koncem záběhu.

   Subjekty mohou být znovu vyšetřeny 4 týdny po zotavení z infekce dýchacích cest nebo zhoršení astmatu.

6. Subjekty s důkazy při vizuální kontrole (laboratorní kultivace není vyžadována) klinicky významné (podle názoru zkoušejícího) orofaryngeální kandidózy na konci záběhu nebo dříve, s léčbou nebo bez léčby. Subjekty mohou být znovu vyšetřeny, jakmile byla jejich kandidóza léčena a vyléčena.
7. Subjekty s jakýmkoli chronickým onemocněním postihujícím horní cesty dýchací (např. Chronická sinusitida), která podle názoru zkoušejícího může narušovat hodnocení studie nebo optimální účast ve studii.
8. Subjekty s anamnézou chronických plicních onemocnění jiných než astma, včetně (ale bez omezení) sarkoidózy, intersticiální plicní choroby, cystické fibrózy, klinicky významné bronchiektázie a aktivní tuberkulózy.
9. Subjekty s diabetem typu I nebo nekontrolovaným diabetem typu II.
10. Subjekty, které mají klinicky významnou laboratorní abnormalitu na začátku záběhu nebo na konci záběhu.
11. Užívání jiných hodnocených léků do 30 dnů nebo 5 poločasů od zařazení, nebo dokud se očekávaný farmakodynamický účinek nevrátí na výchozí hodnotu, podle toho, co je delší.
12. Subjekty, které, buď podle úsudku zkoušejícího, nebo odpovědného personálu Novartisu, mají klinicky významný stav, jako je (ale nejen) nestabilní ischemická choroba srdeční, arytmie selhání levé komory třídy III/IV New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná hypertenze, cerebrovaskulární onemocnění, psychiatrická onemocnění, neurodegenerativní onemocnění nebo jiná neurologická onemocnění, nekontrolovaná hypo a hypertyreóza a další autoimunitní onemocnění, hypokalémie, hyperadrenergní stav nebo oftalmologická porucha nebo subjekty se zdravotním stavem, který by mohl ohrozit bezpečnost nebo komplianci subjektu, zasahovat do hodnocení nebo bránit dokončení studie. Jedinci s paroxysmální (např. intermitentní) fibrilací síní jsou vyloučeni. Mohou být zváženi jedinci s přetrvávající fibrilací síní definovanou jako kontinuální fibrilace síní po dobu alespoň 6 měsíců a kontrolovanou strategií kontroly frekvence (tj. selektivní betablokátory, blokátory kalciových kanálů, umístění kardiostimulátoru, digoxin nebo ablační terapie) po dobu alespoň 6 měsíců. pro zařazení. U takových subjektů musí být při úvodní návštěvě přítomna fibrilace síní s klidovou komorovou frekvencí < 100/min. Při záběhové návštěvě musí být fibrilace síní potvrzena centrálním čtením.
13. Subjekty s anamnézou infarktu myokardu (toto by mělo být klinicky potvrzeno zkoušejícím) během předchozích 12 měsíců.
14. Současné užívání látek, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval, pokud je nelze trvale přerušit po dobu trvání studie.
15. Subjekty s anamnézou syndromu dlouhého QT nebo jejichž QTc naměřené při Run-in (metoda Fridericia) je prodloužené (> 450 ms pro muže a > 460 ms pro ženy) a potvrzeno centrálním posuzovatelem nebo neschopnost určit QTcF interval (tyto subjekty by neměly být znovu prověřovány).
16. Subjekty, které mají klinicky významnou abnormalitu EKG při zaváděcí návštěvě a kdykoli během zaváděcího období (včetně neplánovaného EKG). Důkaz EKG o infarktu myokardu při záběhu (prostřednictvím centrální čtečky) by měl být klinicky posouzen zkoušejícím s podpůrnou dokumentací.
17. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného bazaliomu kůže nebo in-situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​během posledních 5 let, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz.
18. Subjekty s anamnézou přecitlivělosti nebo intolerance na kterýkoli ze studovaných léků (včetně pomocných látek) nebo na podobná léčiva v rámci třídy, včetně nežádoucích reakcí na sympatomimetické aminy nebo inhalační léky nebo jakoukoli jejich složku. Toto kritérium platí také pro záchranné a zaběhnuté léky.
19. Subjekty, které nedosáhly přijatelného výsledku spirometrie při záběhu v souladu s kritérii přijatelnosti a opakovatelnosti American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Opakovaná spirometrie může být povolena při návštěvě ad hoc naplánované co nejblíže prvnímu pokusu (ale ne ve stejný den), pokud se spirometrie nekvalifikovala kvůli kritériím ATS/ERS při záběhu. Pokud subjekty neuspějí v opakovaném hodnocení, mohou být subjekty znovu vyšetřeny jednou za předpokladu, že se subjekty vrátí ke své předchozí léčbě, dokud nebudou znovu provedeny.
20. Subjekty užívající jakékoli léky ve třídách uvedených v tabulce 6-9.
21. Subjekty, které dostávají jakékoli léky související s astmatem ve třídách specifikovaných v tabulce 6-8, pokud neprojdou požadovanou vymývací periodou a nedodržují program úpravy.
22. Subjekty, které dostávají léky ve třídách uvedených v tabulce 6-10, by měly být vyloučeny, pokud lék nebyl stabilizován po specifikovanou dobu a nebyly splněny uvedené podmínky.
23. Subjekty s těžkou narkolepsií a/nebo nespavostí.
24. Subjekty na udržovací imunoterapii (desenzibilizaci) na alergie po dobu kratší než 3 měsíce před zaváděním nebo subjekty na udržovací imunoterapii po dobu delší než 3 měsíce před návštěvou na konci zavádění, ale očekává se, že se v průběhu studie změní.
25. Osoby, které jsou ve výkonu trestu odnětí svobody, nemají trvalé bydliště nebo jsou zadrženy podle místních právních předpisů/předpisů v oblasti duševního zdraví.
26. Subjekty, které jsou přímo spojeny s některými členy studijního týmu nebo jejich rodinnými příslušníky.
27. Subjekty, které nemohou používat inhalátor suchého prášku Breezhaler® nebo inhalátor Girohaler® podle úsudku zkoušejícího. Distanční zařízení nejsou povolena pro záchrannou medikaci.
28. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo jiných návykových látek.
29. Subjekty se známou anamnézou nedodržování léků nebo kteří nebyli schopni nebo ochotni vyplnit deník subjektu nebo kteří nejsou schopni nebo ochotni používat Electronic Peak Flow se zařízením pro e-deník.
30. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení březosti, potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem na Run-in.

31. Pacientky ve fertilním věku definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět (např. mají menstruaci), které nesouhlasí s abstinencí nebo, pokud jsou sexuálně aktivní, nesouhlasí s užíváním antikoncepce, jak je definováno ve vylučovacích kritériích.

    Mezi účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice). Pro Spojené království: se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
    • Použití perorálních (estrogenových a progesteronových), injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce nebo umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před užitím zkoušeného léku.
32. Použití dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty (LAMA) během 3 měsíců před screeningem.