一项评估 QVM149（茚达特罗乙酸酯/格隆溴铵/糠酸莫米松）与沙美特罗昔萘酸酯/丙酸氟替卡松在 12 岁至 18 岁以下哮喘儿童中疗效和安全性的研究

纳入标准

有资格参与本研究的参与者必须满足以下所有条件：

1. 筛选访问时年龄从等于或大于 12 岁到小于 18 岁的男性和女性青少年受试者。
2. 在进行任何特定于研究的评估之前，必须获得儿科参与者的父母/法定监护人的书面和签署的知情同意书以及儿科参与者的同意（取决于当地要求）。
3. 在筛选前至少 1 年内被诊断为持续性哮喘（根据 GINA 2022）的患者。
4. 在筛选前使用高剂量 ICS 和 LABA 组合治疗哮喘至少 3 个月并且稳定剂量至少 1 个月的受试者。
5. 尽管在筛选前联合使用高稳定剂量的 ICS 和 LABA 进行治疗，但根据研究者的意见，受试者必须有症状/控制不充分。

6. 筛选前 12 个月内有一次或多次记录的严重哮喘发作史，需要：

   • 用全身性皮质类固醇（片剂、混悬剂或注射剂）治疗。 或者
   • 住院（定义为受试者在其他等效设施的急诊室观察区停留或停留超过 24 小时）。 注意：研究人员必须使用适当的方法来确保受试者恶化史的准确性（筛选时的受试者史记录在源注释、药房记录、医院记录或图表记录中是可以接受的）。
7. 受试者在随机化之前（双盲治疗之前）的磨合访问结束时的 ACQ-5 评分必须等于或大于 1.5，并且有资格接受高剂量 LABA/ICS/LAMA 治疗。

8. 根据 ATS/ERS 2019 标准，在导入期和随机分组前停用支气管扩张剂后（见表 6-8），受试者的支气管扩张剂前 FEV1 等于或大于 60% 且 < 90% 的预测正常值。

   肺活量测定前支气管扩张剂的停药期：

   • SABA 等于或大于 6 小时
   • FDC 或 ICS/LABA 的自由组合等于或大于 48 小时
   • SAMA 等于或大于 8 小时
   • 黄嘌呤等于或大于 7 天

   笔记：

   -如果在筛选时组合使用 ICS/LABA，则应继续单独使用 ICS 直至磨合访问。

   - 每种药物的洗脱期应按上述规定执行，不应更长。 如果认为清洗期更长，请联系 Novartis Medical Monitor。

   -允许在导入时和随机化之前一次性重复预测 FEV1 百分比（支气管扩张剂前 FEV1）。 可以在同一天晚些时候/访问（仅重新测试 FEV1 标准，而不是为了可逆性，并且在任何沙丁胺醇/沙丁胺醇吸入之前）或在稍后安排的临时访问中重复进行磨合肺活量测定（在最初的磨合后 5 天内），这将提供足够的时间从肺量计数据中央审查员那里收到随机化前评估有效性的确认。 磨合药物可以在磨合时分配，但只有在重复肺活量测定通过肺活量测定超读合格后才应开始，如果磨合中的所有包含物都成功，以防需要重复磨合。

   -如果受试者在重复时不符合标准，则允许一次性重新筛选，前提是受试者返回到他们之前的治疗直到重新筛选。 在这种情况下，如纳入标准 4 中所述，受试者无需在整整 1 个月的时间内恢复之前的药物治疗。

9. 在导入访问时给予 200-400 μg 沙丁胺醇/180-360 μg 沙丁胺醇（或等效剂量）后 15 至 30 分钟内 FEV1 增加等于或大于 12% 和 200 mL 的受试者。 所有受试者都必须在磨合访问时执行可逆性测试，该测试将由中央复读进行评估。 如果在磨合访问时未证明可逆性，或者评估被中央审查评估为不可接受，则：

   - 证明可逆性的肺量计评估应在特别访问中重复一次，最好安排在 5 天内。 由于沙丁胺醇/沙丁胺醇的洗脱期，可逆性试验不能在同一天重复。

   - 可以允许受试者进入研究，并提供在筛选前 2 年内根据 ATS/ERS 指南进行的可逆性历史证据。

   - 或者，可以允许受试者在筛选前 2 年内进行的支气管激发试验历史阳性进入研究。 如果在导入访视时（或在 5 天内的临时访视中重复评估后）没有根据复读证明具有可接受的肺量计质量的可逆性，并且不可逆性/支气管激发的历史证据不可用（或未根据ATS/ERS 指南）受试者必须筛选失败并且不能重新筛选。

   磨合药物可在磨合访视时配发，但只有在满足可逆性和符合方案的所有其他资格标准的情况下，患者才应开始使用。

   仅在可逆性测试期间允许使用间隔装置。 研究者或代表可以决定是否使用间隔物进行可逆性测试。

10. 在随机化之前的磨合访问结束时，受试者必须满足以下所有标准：

    - 受试者必须在磨合期间（从磨合开始到结束）展示可接受的吸入器装置（根据研究者的判断）、峰值流量计和肺活量测定技术。

    • 根据吸入器的使用次数，受试者必须在磨合期间证明 ≥ 70% 遵守哮喘控制器 ICS/LABA。 70% 的依从性定义为在该期间的 70% 的日子里服药。
    • 受试者必须证明在磨合期间对 eDiary 的使用要求达到或超过 70%。 70% 的合规性定义为在磨合期的 70% 的日子里（早上或晚上，包括至少 7 个早上和 7 个晚上的 eDiaries）完成每日 eDiary。
11. 性活跃或可能变得性活跃的有生育能力的女性患者需要在研究期间通过有效避孕来防止怀孕。

有效的避孕方法是：

• 屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。 对于英国：使用杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。

• 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS) 或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮贴剂。 应至少每 3 个月审查一次避孕方法的决定，以评估所选方法的个体需求和相容性。

排除标准符合以下任何标准的参与者均不符合纳入本研究的资格。

1. 受试者在筛选前 6 个月内吸烟或吸入烟草制品，或吸烟史超过 10 包年（注：1 包相当于 20 支香烟。 10 包年 = 1 包/天 x 10 年，或 ½ 包/天 x 20 年。）或在筛选时使用电子烟等尼古丁吸入器。
2. 筛选后 6 周内哮喘发作/恶化需要全身性类固醇或住院治疗（> 24 小时）或急诊室就诊（≤ 24 小时）的受试者。 如果受试者在筛选和磨合期结束之间经历哮喘发作/恶化需要全身性类固醇或急诊室就诊，他们可能会在从恶化中恢复后 6 周重新接受筛选。
3. 曾因严重哮喘发作/恶化而需要插管的受试者。
4. 具有可能因 ICS 给药而恶化的临床状况的受试者（例如 青光眼、白内障和脆性骨折）根据研究者的医学判断有风险参与研究。 患有窄角型青光眼、膀胱颈梗阻或严重肾功能不全或尿潴留的受试者。

5. 在筛选前 4 周内或筛选与导入结束之间由研究者确定患有呼吸道感染或哮喘恶化的受试者。

   在从呼吸道感染或哮喘恶化中恢复后 4 周，可以对受试者进行重新筛查。

6. 在磨合结束时或更早，无论是否接受治疗，目视检查（不需要实验室培养）有临床意义（研究者认为）口咽念珠菌病证据的受试者。 一旦他们的念珠菌病得到治疗并得到解决，可以重新筛选受试者。
7. 患有影响上呼吸道的任何慢性疾病的受试者（例如 研究者认为可能会干扰研究评估或最佳参与研究的慢性鼻窦炎）。
8. 具有除哮喘以外的慢性肺病病史的受试者，包括（但不限于）结节病、间质性肺病、囊性纤维化、有临床意义的支气管扩张和活动性肺结核。
9. 患有 I 型糖尿病或不受控制的 II 型糖尿病的受试者。
10. 在磨合开始或磨合结束时具有临床显着实验室异常的受试者。
11. 在入组后 30 天或 5 个半衰期内使用其他研究药物，或直到预期的药效学效果恢复到基线，以较长者为准。
12. 根据研究者或诺华负责人员的判断，受试者患有临床上重要的疾病，例如（但不限于）不稳定的缺血性心脏病、纽约心脏协会 (NYHA) III/IV 级左心室衰竭心律失常，不受控制的高血压、脑血管疾病、精神疾病、神经退行性疾病或其他神经系统疾病、不受控制的甲状腺机能减退症和其他自身免疫性疾病、低钾血症、高肾上腺素能状态或眼科疾病或患有可能损害受试者安全性或依从性的医学状况的受试者，干扰评估，或妨碍研究的完成。 排除阵发性（例如，间歇性）心房颤动的受试者。 持续性心房颤动的受试者定义为连续心房颤动至少 6 个月，并通过心率控制策略（即选择性 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、起搏器放置、地高辛或消融治疗）至少 6 个月进行控制列入。 在此类受试者中，在静息心室率 < 100/分钟的磨合访视中必须存在心房颤动。 在 Run-In 就诊时，必须通过中央读数确认心房颤动。
13. 在过去 12 个月内有心肌梗塞病史的受试者（这应由研究者临床证实）。
14. 伴随使用已知会延长 QTc 间期的药物，除非在研究期间可以永久停药。
15. 有长 QT 综合征病史或在导入时测量的 QTc（Fridericia 方法）延长（男性 > 450 毫秒，女性 > 460 毫秒）并由中央评估员确认或无法确定 QTcF 间期（这些不应重新筛选受试者）。
16. 在磨合访问时和磨合期间的任何时间（包括计划外的心电图）具有临床显着心电图异常的受试者。 导入时心肌梗死的 ECG 证据（通过中央阅读器）应由研究者进行临床评估，并提供支持性文件。
17. 在过去 5 年内任何器官系统的恶性病史（局部皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌除外），治疗或未治疗，无论是否有局部复发或转移的证据。
18. 对任何研究药物（包括赋形剂）或同类药物有过敏史或不耐受史的受试者，包括对拟交感神经胺或吸入药物或其任何成分的不良反应。 此标准也适用于救援和磨合药物。
19. 根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会 (ATS/ERS) 的可接受性和可重复性标准，在磨合时未达到可接受的肺活量测定结果的受试者。 如果肺活量测定由于导入时的 ATS/ERS 标准不合格，则可以允许在尽可能接近第一次尝试（但不是在同一天）的临时访问中重复肺活量测定。 如果受试者未能通过重复评估，则可以对受试者进行一次重新筛选，前提是受试者返回到他们之前的治疗直至重新筛选。
20. 接受表 6-9 中所列类别中的任何药物治疗的受试者。
21. 接受表 6-8 中指定类别中的任何哮喘相关药物治疗的受试者，除非他们经历了要求的清除期并遵循治疗方案的调整。
22. 接受表 6-10 中所列类别药物治疗的受试者应排除在外，除非药物已在指定时期内稳定并满足规定条件。
23. 患有严重发作性睡病和/或失眠症的受试者。
24. 在磨合前接受维持免疫治疗（脱敏）少于 3 个月的受试者或在磨合结束访视前接受维持免疫治疗超过 3 个月但预计在整个研究过程中发生变化的受试者。
25. 正在服刑、没有永久居留权或根据当地精神卫生立法/法规被拘留的受试者。
26. 与研究团队的任何成员或其家庭成员直接相关的受试者。
27. 根据研究者的判断，受试者无法使用 Breezhaler® 干粉吸入器或 Girohaler® 吸入器​​。 抢救药物不允许使用间隔装置。
28. 酒精或其他药物滥用史。
29. 具有已知的不服药史或不能或不愿完成受试者日记或不能或不愿将电子峰流量与电子日记设备一起使用的受试者。
30. 孕妇或哺乳期（哺乳期）女性，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，通过磨合时的 hCG 实验室检测呈阳性确认。

31. 有生育能力的女性患者定义为所有生理上能够怀孕（例如月经期）的女性，她们不同意禁欲，或者，如果性活跃，不同意使用排除标准中定义的避孕措施。

    有效的避孕方法包括：

    • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。 对于英国：使用杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
    • 使用口服、（雌激素和黄体酮）、注射或植入激素避孕方法或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕或放置宫内节育器(IUD) 或宫内节育器 (IUS) 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究药物之前应该已经稳定服用同一药丸至少 3 个月。
32. 筛选前 3 个月内使用长效毒蕈碱拮抗剂 (LAMA)。