Prévention des risques cardiovasculaires avec un régime alimentaire méditerranéen réduit en graisses saturées (CADIMED)

1. ARRIÈRE-PLAN

   À l'échelle mondiale, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de mortalité. L'Organisation mondiale de la santé estime qu'en 2019, 32 % des décès dans le monde étaient dus à des maladies cardiovasculaires, principalement des infarctus aigus du myocarde. Les facteurs de risque cardiovasculaire les plus importants sont modifiables et sont associés à une mauvaise alimentation, au manque d'activité physique, à la consommation de tabac et d'alcool. Parmi eux, il a été démontré qu'une alimentation adéquate est essentielle pour la prévention des MCV compte tenu de ses effets sur la tension artérielle, les lipides, l'obésité, l'inflammation et la fonction endothéliale. Parmi tous les facteurs de risque alimentaires, les acides gras saturés (AGS) présentent un grand intérêt car de leurs effets sur le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et le cholestérol total, qui sont associés à un risque cardiovasculaire accru en raison de la dysfonction endothéliale et de l'athérosclérose. Pour cette raison, différentes organisations et institutions, telles que l'American Heart Association et la Société européenne de cardiologie, conseillent que les AGS doivent représenter moins de 10 % de l'apport énergétique total, de préférence entre 5 % et 6 % pour prévenir les MCV. Une méta-analyse Cochrane d'essais cliniques a montré que la réduction de la consommation d'AGS diminue significativement le LDL-C et jusqu'à 17 % des événements cardiovasculaires.

   Les directives de pratique clinique actuelles sur la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires recommandent généralement une alimentation saine à faible teneur en AGS, mais n'offrent pas de conseils détaillés ou spécifiques pour des interventions efficaces. Ceci est important car différentes sources alimentaires d'AGS peuvent présenter différents risques pour la santé. Les aliments contiennent des mélanges complexes d'AGS, et les preuves suggèrent que certains acides gras, tels que l'acide laurique, myristique et palmitique, peuvent présenter des risques différents. En particulier, la viande rouge contient une proportion élevée d'acide palmitique [AGS à longue chaîne (16:0)] et, bien que les preuves actuelles soient incohérentes et principalement basées sur des études observationnelles, un risque accru de MCV a été associé à une consommation plus élevée de la viande rouge et transformée par rapport aux sources de protéines végétales, probablement médiée par des changements dans le profil lipidique, l'inflammation ou la résistance à l'insuline. Cependant, d'autres aliments riches en AGS, tels que le lait et le fromage, contiennent des proportions élevées d'acides gras à chaîne plus courte [laurique (12:0) et myristique (14:0)] et n'ont pas montré d'association avec les MCV. Il a été suggéré que les produits laitiers contiennent d'autres éléments, tels que le calcium, qui peuvent contrecarrer les effets physiologiques défavorables des AGS.

   L'investigateur principal de ce projet a récemment mené une étude d'intervention pour réduire les AGS alimentaires dans une population à risque cardiovasculaire, qui a trouvé une diminution non significative de l'apport en AGS. Cependant, des changements bénéfiques dans le profil lipidique sanguin ont été observés chez les participants qui ont le plus réduit leur consommation de viandes rouges et transformées, par rapport à ceux qui ont réduit d'autres sources d'AGS comme les produits laitiers. En général, les preuves actuelles sont limitées, mais suggèrent que différentes sources d'AGS et différentes proportions d'AGS dans la viande rouge et la viande transformée peuvent influencer différemment le profil cardiovasculaire ; par conséquent, des études d'intervention solides sont nécessaires pour le confirmer. En outre, les modifications du profil des acides gras et des lipides sanguins résultant d'une approche alimentaire basée sur un modèle alimentaire méditerranéen sans viande rouge et transformée sont largement méconnues. Il est pertinent d'étudier comment ces modifications alimentaires affectent les facteurs de risque cardiovasculaire dans le cadre d'un régime méditerranéen dans lequel la consommation de graisses insaturées d'huile d'olive ou de noix confère des avantages pour la prévention des maladies cardiovasculaires.

   D'autre part, malgré les récents efforts de santé publique, la réduction de la consommation d'AGS par des programmes d'éducation ou d'information de la population n'a pas été suffisante. Des recherches antérieures ont établi qu'il est possible de réduire la consommation d'aliments riches en AGS en apportant des aliments qui les remplacent, et/ou par des conseils alimentaires intensifs et adaptés, nécessitant un personnel spécialisé et un accompagnement comportemental. Cependant, il existe peu de preuves sur l'efficacité d'interventions moins intensives et moins coûteuses qui peuvent atteindre un plus grand nombre de personnes et avoir un effet significatif sur la population. Des directives diététiques simples qui ciblent des aliments spécifiques (par exemple, la viande rouge) qui sont liés au risque cardiovasculaire peuvent avoir un plus grand potentiel d'être adoptées par un nombre croissant de personnes qui ont besoin d'aide pour améliorer la qualité de leur alimentation et ainsi réduire leur risque cardiovasculaire.

   L'étude CADIMED (Cardiovascular Risk Prevention With a Mediterranean Dietary Pattern Reduced in Saturated Fat) est un essai d'intervention randomisé et contrôlé visant à développer une intervention alimentaire qui favorise la réduction des graisses saturées (SFA) en éliminant la consommation de viande rouge et transformée et à évaluer son impact. sur les biomarqueurs lipidiques et cardiométaboliques. La détermination des profils lipidiques, de la métabolomique et du microbiome intestinal permettra une meilleure compréhension des questions soulevées et aidera à établir des recommandations alimentaires simples basées sur une approche efficace pour le traitement de la dyslipidémie et la prévention des maladies cardiovasculaires. Tout cela sera pertinent pour le troisième objectif de développement durable (ODD) du Programme des Nations Unies pour le développement. Le faible coût et l'évolutivité de l'intervention peuvent aider le système de santé espagnol, en particulier les soins primaires, en aidant à gérer les patients à risque de MCV et à réduire les coûts de santé. En outre, la diminution de la consommation de viande rouge et transformée implique également des effets sur le réchauffement climatique et la durabilité environnementale, contribuant à la réalisation du 12e ODD.

2. OBJECTIFS

   Objectif principal:

   Développer une intervention diététique qui favorise la réduction des AGS en éliminant la consommation de viande rouge et transformée et évaluer son impact sur les marqueurs de risque lipidique et cardiovasculaire chez les patients adultes atteints de dyslipidémie.

   Objectifs spécifiques:

   1. Développer les éléments nécessaires à la mise en place d'une intervention diététique favorisant l'élimination des viandes rouges et transformées chez les patients adultes atteints de dyslipidémie.
   2. Tester l'efficacité d'une approche diététique qui élimine la viande rouge et transformée, dans le cadre d'un régime alimentaire méditerranéen, sur le LDL-C et l'acide palmitique (principaux résultats) après huit semaines d'intervention, par rapport à l'approche habituelle consistant en des recommandations pour un mode de vie plus sain.
   3. Déterminer les altérations métaboliques qui se produisent parallèlement aux modifications de l'apport en AGS des viandes rouges et transformées, grâce à un profil lipidique et métabolomique complet, ainsi qu'à la détermination d'autres biomarqueurs intermédiaires des MCV.
   4. Évaluer l'effet de l'intervention sur l'apport alimentaire et d'autres facteurs liés au mode de vie.
   5. Évaluer l'effet de l'intervention sur la composition du microbiote intestinal et ses métabolites plasmatiques dérivés.
   6. Établir un groupe de travail composé de patients et de membres du public (PPI) ainsi que de professionnels de la santé pour améliorer la conduite, la planification et la gestion de la recherche ainsi que la diffusion des résultats du projet.
3. PROCÉDURES ET COLLECTE DE DONNÉES

L'étude CADIMED est une étude d'intervention nutritionnelle randomisée et contrôlée (conception de groupes parallèles à deux bras), qui évaluera l'effet d'une intervention comportementale de huit semaines consistant en un modèle alimentaire méditerranéen avec élimination de la viande rouge et transformée, par rapport au modèle général des conseils pour diminuer l'apport en AGS chez les patients ayant un taux élevé de LDL-C. À cette fin, 156 patients, âgés de ≥ 18 ans, présentant une dyslipidémie et ayant exprimé le désir d'améliorer leur alimentation et de réduire le risque de MCV seront recrutés.

3.1. Recrutement et présélection des patients

Le recrutement initial sera effectué par des professionnels de la santé dans des cliniques de soins primaires ou secondaires, qui aideront à diffuser les informations pour participer à l'étude. Les participants intéressés contacteront l'équipe de recherche par téléphone ou par e-mail pour confirmer qu'ils répondent aux critères d'inclusion au moyen d'un bref questionnaire initial de présélection. Les volontaires qui répondent aux critères d'inclusion seront programmés pour une première visite avec l'équipe de recherche et l'équipe clinique de l'hôpital Virgen de las Nieves (Grenade).

3.2. Consentement éclairé

Lors de la visite initiale avec l'équipe de recherche, des informations sur l'étude seront données aux patients (fiche d'information du patient et formulaire de consentement éclairé), et le formulaire de consentement éclairé sera lu et signé. Les patients auront la possibilité de poser des questions concernant l'étude et la participation, et ceux qui remplissent le formulaire de consentement éclairé seront inscrits.

3.3. Questionnaires et mesures

L'équipe de recherche administrera un questionnaire pour recueillir les caractéristiques démographiques du patient, y compris l'âge, le sexe, l'éducation, la classe socio-économique, la consommation d'alcool, l'activité physique, l'alimentation et le tabagisme, à l'aide d'une base de données de saisie de données électroniques (RedCap). L'équipe clinique de l'hôpital Virgen de las Nieves sera chargée d'enregistrer les données cliniques relatives aux antécédents médicaux et/ou à l'utilisation de médicaments. La taille, le poids et la pression artérielle seront mesurés selon un protocole standardisé, au départ et lors du suivi. Un site Web d'étude (conçu spécialement pour fournir l'intervention) sera également utilisé pour collecter des données alimentaires par le biais de rappels de 24 h. Ce site Web comprendra le code unique de chaque patient et un questionnaire intégré sur l'alimentation qui devra être rempli au moins deux fois par semaine pendant la première et la dernière semaine de l'intervention pour obtenir des mesures valides de l'apport habituel. De plus, un questionnaire de fréquence alimentaire couvrant les 4 semaines précédentes sera également rempli au départ et suivi pour évaluer le modèle d'alimentation.

3.4. Échantillons de sang

Des prélèvements sanguins seront effectués par l'équipe clinique lors de la visite initiale et à la fin du suivi, après 8h de jeûne nocturne. Ces échantillons seront traités dans le laboratoire de l'hôpital Virgen de las Nieves pour une analyse ultérieure à l'hôpital. Une partie des échantillons sera transférée et analysée au laboratoire de l'Institut de nutrition et de technologie alimentaire (INYTA).

3.5. Échantillons de selles

Des échantillons de selles seront prélevés au début et à la fin du suivi. Les patients recevront le matériel et les instructions nécessaires pour le prélèvement et le stockage des échantillons. Les échantillons seront traités pour analyse au laboratoire INYTA.

3.6. Randomisation et insu

Une fois qu'il est confirmé que le participant répond à tous les critères d'inclusion, le groupe d'intervention sera assigné au hasard et les participants recevront l'explication correspondante concernant l'intervention à laquelle ils sont affectés.

Une randomisation générée par ordinateur avec une conception en blocs stratifiés sera utilisée, avec le sexe, l'âge, l'obésité et l'apport en fibres comme variables de stratification en utilisant des tailles de bloc permutées au hasard de 2 et 4. Le programme informatique révélera le groupe d'allocation au chercheur, sans possibilité de visualiser les groupes qui seront attribués aux futurs patients.

Il ne sera pas possible de masquer les patients au groupe d'intervention en raison de la nature de l'intervention. Cependant, les mesures d'efficacité (résultats principaux) sont des résultats mesurés objectivement (lipides sanguins et métabolites), ce qui signifie qu'ils ne sont pas sujets à interprétation par les chercheurs, ce qui limite l'effet que les connaissances des chercheurs sur le groupe d'intervention pourraient avoir sur les résultats. Dans la mesure du possible, l'équipe de l'étude prenant toutes les mesures des résultats restera aveugle à l'attribution des groupes tout au long de l'essai. Les participants ne connaîtront que le bras d'essai auquel ils sont exposés et ne connaîtront pas l'autre bras d'essai.

3.7. Abandon/retrait et fin d'étude

Les participants seront informés qu'ils ont le droit de se retirer de l'étude à tout moment. Les participants qui sont retirés ou abandonnés/perdus de vue ne seront pas remplacés car un échantillon de taille suffisante sera recruté pour tenir compte du taux de non-achèvement. Les participants seront invités à consentir à l'utilisation de leurs données jusqu'au point d'interruption/perdu de vue.

La fin de l'étude sera terminée après que tous les questionnaires de suivi et les mesures auront été prises.

3.8. analyses statistiques

1. Taille de l'échantillon : un récent essai contrôlé randomisé dans une population adulte britannique atteinte de dyslipidémie, dans lequel des approches diététiques similaires pour réduire l'apport en AGS ont été testées, a montré un changement du LDL-C d'environ 15 mg/dl (SD26) dans le groupe d'intervention qui a atteint une plus grande réduction de la consommation de viande (14). Si 78 participants sont recrutés dans chaque groupe (n = 156), il sera possible de détecter une différence minimale de 15 mg/dl entre le groupe d'intervention et le groupe témoin, avec une puissance de 90 %, α bilatéral = 0,05 et représentant 20 % du taux d'attrition en utilisant l'analyse en intention de traiter.
2. Analyse statistique des résultats primaires et secondaires : les caractéristiques de base seront résumées à l'aide de statistiques descriptives par bras d'essai. L'analyse statistique sera effectuée avec le logiciel STATA IC 16.0 (College Station, TX : StataCorp LLC 2019). Des statistiques descriptives seront rapportées avec un écart type (ET) et des intervalles de confiance à 95 %. Les variables continues seront présentées sous forme de moyenne et d'écart-type à moins que l'utilisation de la médiane et de l'intervalle interquartile ne soit nécessaire. Les variables catégorielles seront exprimées en fréquences et en pourcentages. Les résultats d'efficacité seront analysés sur la base de l'intention de traiter, c'est-à-dire que tous les participants seront analysés en fonction du groupe auquel ils ont été répartis au hasard, quelle que soit leur observance. L'analyse des mesures d'efficacité utilisera les données de tous les participants pour lesquels il existe une mesure de référence et de suivi. Un modèle de régression linéaire sera utilisé pour calculer la différence des moyennes avec des intervalles de confiance à 95 %, avec un ajustement pour les niveaux de référence de la variable dépendante et du site de recrutement. Avant l'analyse, les hypothèses de régression linéaire, en particulier l'homoscédasticité, et la normalité de la distribution des résidus seront explorées. Lorsque ces hypothèses ne sont pas satisfaites, des analyses non paramétriques appropriées seront utilisées. La sensibilité des résultats à la confusion due aux différences dans les caractéristiques de base sera également examinée ; ainsi que la sensibilité de l'imputation des données de résultats manquantes à l'aide de l'observation de référence reportée (en utilisant la valeur de référence) et de l'imputation multiple (en utilisant l'allocation de groupe et les caractéristiques du patient pour imputer les données manquantes). Une analyse exploratoire des sous-groupes des résultats par caractéristiques sociodémographiques sera effectuée.

3.9. Évaluation des profils métabolomiques et du microbiote intestinal

Ce projet utilisera une approche de profilage métabolomique et métagénomique (microbiote intestinal) utilisant des technologies analytiques de pointe pour fournir une compréhension plus approfondie des réponses métaboliques à l'intervention alimentaire proposée (élimination de la consommation de viande rouge/transformée) dans le contexte de un régime alimentaire méditerranéen. Un profilage lipidique et une analyse métabolomique et métagénomique complète seront effectués pour étudier les changements spécifiques observés dans le groupe d'intervention par rapport au groupe témoin. Ces évaluations seront effectuées à l'Institut de nutrition et de technologie alimentaire (INYTA) ou dans des laboratoires tiers, le cas échéant. Une fois les principales évaluations effectuées et avec le consentement préalable, le surplus de ces échantillons avec leur code correspondant sera stocké à -80 ° C dans le système de santé publique de la biobanque andalouse (PHSABB), pour une analyse plus approfondie liée au projet, y compris des aliquotes avec des leucocytes pour l'extraction de l'ADN et des érythrocytes pour l'étude des enzymes de défense antioxydantes.

3.10. Considérations éthiques et juridiques

L'équipe d'étude veillera à ce que cette étude soit menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki.

Le protocole, le formulaire de consentement éclairé et la fiche d'information du participant ont été approuvés par le comité d'éthique : "Comité de Ética de Investigación Biomédica de la Provincia de Granada" (CEI/CEIM Granada). Date d'approbation 30/11/2022 ; Code étude 1831-N-22

Le financement de cette étude est assuré par :

• Ministère des sciences et de l'innovation, Projets de génération de connaissances 2021, PID2021-127312OA-I00
• Ministère des Sciences et de l'Innovation, Appel Ramon y Cajal 2020, RYC2020-028818-I,

Toutes les données recueillies auprès des patients seront stockées dans une base de données protégée par un mot de passe et encodées/anonymisées avec un code unique pour chaque patient (RedCap). Seules l'équipe de recherche et les autorités sanitaires, qui ont le devoir de garder la confidentialité, auront accès à toutes les données recueillies pour l'étude. Seules les informations non identifiables pourront être transmises à des tiers.