Prävention kardiovaskulärer Risiken mit einem mediterranen Ernährungsmuster, das weniger gesättigte Fettsäuren enthält (CADIMED)

1. HINTERGRUND

   Weltweit sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) die häufigste Todesursache. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass im Jahr 2019 32 % der Todesfälle weltweit auf kardiovaskuläre Erkrankungen, hauptsächlich akute Myokardinfarkte, zurückzuführen waren. Die wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren sind modifizierbar und stehen im Zusammenhang mit schlechter Ernährung, Bewegungsmangel, Tabak- und Alkoholkonsum. Unter anderem hat sich gezeigt, dass eine angemessene Ernährung für die Prävention von CVD angesichts ihrer Auswirkungen auf Blutdruck, Lipide, Fettleibigkeit, Entzündungen und Endothelfunktion unerlässlich ist. Unter allen ernährungsbedingten Risikofaktoren sind gesättigte Fettsäuren (SFA) von großem Interesse, weil ihrer Auswirkungen auf das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und das Gesamtcholesterin, die mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko aufgrund einer endothelialen Dysfunktion und Arteriosklerose verbunden sind. Aus diesem Grund raten verschiedene Organisationen und Institutionen, wie die American Heart Association und die European Society of Cardiology, dass SFA weniger als 10 % der Gesamtenergieaufnahme ausmachen sollte, vorzugsweise zwischen 5 % und 6 %, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorzubeugen. Eine Cochrane-Metaanalyse klinischer Studien hat gezeigt, dass die Reduzierung des SFA-Konsums LDL-C signifikant und bis zu 17 % der kardiovaskulären Ereignisse senkt.

   Aktuelle Leitlinien für die klinische Praxis zur Prävention und Behandlung von CVD empfehlen im Allgemeinen eine gesunde Ernährung mit niedrigem SFA-Gehalt, bieten jedoch keine detaillierten oder spezifischen Ratschläge für wirksame Interventionen. Dies ist wichtig, da verschiedene Nahrungsquellen von SFA unterschiedliche Gesundheitsrisiken haben können. Lebensmittel enthalten komplexe Mischungen von SFA, und es gibt Hinweise darauf, dass einige Fettsäuren wie Laurin-, Myristin- und Palmitinsäure unterschiedliche Risiken bergen können. Insbesondere rotes Fleisch enthält einen hohen Anteil an Palmitinsäure [langkettige SFA (16:0)], und obwohl die aktuelle Evidenz widersprüchlich ist und hauptsächlich auf Beobachtungsstudien basiert, wurde ein erhöhtes Risiko für CVD mit einer höheren Aufnahme in Verbindung gebracht von rotem und verarbeitetem Fleisch im Vergleich zu pflanzlichen Proteinquellen, wahrscheinlich vermittelt durch Veränderungen im Lipidprofil, Entzündungen oder Insulinresistenz. Andere SFA-reiche Lebensmittel wie Milch und Käse enthalten jedoch hohe Anteile an kurzkettigen Fettsäuren [Laurinsäure (12:0) und Myristin (14:0)] und haben keinen Zusammenhang mit CVD gezeigt. Es wurde vermutet, dass Milchprodukte andere Elemente wie Calcium enthalten, die den ungünstigen physiologischen Wirkungen von SFA entgegenwirken können.

   Der Hauptforscher dieses Projekts hat kürzlich eine Interventionsstudie zur Reduzierung der SFA in einer Population mit kardiovaskulärem Risiko durchgeführt, die eine nicht signifikante Abnahme der SFA-Aufnahme ergab. Vorteilhafte Veränderungen des Blutfettprofils wurden jedoch bei den Teilnehmern beobachtet, die ihren Verzehr von rotem und verarbeitetem Fleisch am stärksten reduzierten, im Vergleich zu denen, die andere SFA-Quellen wie Milchprodukte reduzierten. Im Allgemeinen ist die aktuelle Evidenz begrenzt, deutet jedoch darauf hin, dass unterschiedliche SFA-Quellen und individuelle SFA-Anteile in rotem und verarbeitetem Fleisch das kardiovaskuläre Profil unterschiedlich beeinflussen können; daher sind robuste Interventionsstudien erforderlich, um dies zu bestätigen. Auch Veränderungen des Fettsäure- und Blutfettprofils, die sich aus einem Ernährungsansatz ergeben, der auf einem mediterranen Ernährungsmuster ohne rotes und verarbeitetes Fleisch basiert, sind weitgehend unbekannt. Es ist wichtig zu untersuchen, wie sich diese Ernährungsumstellungen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren im Zusammenhang mit einer mediterranen Ernährung auswirken, bei der der Verzehr von ungesättigten Fetten aus Olivenöl oder Nüssen Vorteile für die CVD-Prävention bietet.

   Andererseits war die Reduzierung des SFA-Konsums durch Aufklärungs- oder Informationsprogramme in der Bevölkerung trotz jüngster Bemühungen im Bereich der öffentlichen Gesundheit nicht ausreichend. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass es möglich ist, die Aufnahme von SFA-reichen Lebensmitteln zu reduzieren, indem Lebensmittel angeboten werden, die diese ersetzen, und/oder durch intensive und angepasste Ernährungsberatung, die spezialisiertes Personal und Verhaltensunterstützung erfordert. Es gibt jedoch nur begrenzte Beweise für die Wirksamkeit weniger intensiver und kostengünstigerer Interventionen, die eine größere Anzahl von Menschen erreichen und eine signifikante Wirkung auf die Bevölkerung haben können. Einfache Ernährungsrichtlinien, die auf bestimmte Lebensmittel (z. B. rotes Fleisch) abzielen, die mit einem kardiovaskulären Risiko in Verbindung stehen, haben möglicherweise ein größeres Potenzial, von einer zunehmenden Zahl von Menschen übernommen zu werden, die Hilfe benötigen, um ihre Ernährungsqualität zu verbessern und somit ihr kardiovaskuläres Risiko zu verringern.

   Die Studie „Cardiovascular Risk Prevention With a Mediterranean Dietary Pattern Reduced in Saturated Fat“ (CADIMED) ist eine randomisierte, kontrollierte Interventionsstudie mit dem Ziel, eine Ernährungsintervention zu entwickeln, die die Reduzierung von gesättigten Fettsäuren (SFA) fördert, indem der Verzehr von rotem und verarbeitetem Fleisch eliminiert und ihre Auswirkungen bewertet werden auf Lipid- und kardiometabolische Biomarker. Die Bestimmung von Lipidprofilen, Metabolomik und Darmmikrobiom wird ein besseres Verständnis der aufgeworfenen Fragen ermöglichen und dazu beitragen, einfache Ernährungsrichtlinien auf der Grundlage eines wirksamen Ansatzes für die Behandlung von Dyslipidämie und die Prävention von CVD zu erstellen. All dies wird für das dritte Ziel für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goal, SDG) des Entwicklungsprogramms der Vereinten Nationen relevant sein. Die niedrigen Kosten und die Skalierbarkeit der Intervention können dem spanischen Gesundheitssystem, insbesondere der Grundversorgung, helfen, indem sie helfen, Patienten mit einem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu behandeln und die Gesundheitskosten zu senken. Darüber hinaus hat die Verringerung des Konsums von rotem und verarbeitetem Fleisch auch Auswirkungen auf die globale Erwärmung und die ökologische Nachhaltigkeit und trägt zur Erreichung des 12. SDG bei.

2. ZIELE

   Hauptziel:

   Entwicklung einer diätetischen Intervention, die die SFA-Reduktion fördert, indem der Konsum von rotem und verarbeitetem Fleisch eliminiert wird, und Bewertung ihrer Auswirkung auf Lipid- und kardiovaskuläre Risikomarker bei erwachsenen Patienten mit Dyslipidämie.

   Bestimmte Ziele:

   1. Entwicklung der notwendigen Elemente für die Umsetzung einer diätetischen Intervention, die die Eliminierung von rotem und verarbeitetem Fleisch bei erwachsenen Patienten mit Dyslipidämie fördert.
   2. Es sollte die Wirksamkeit eines Ernährungsansatzes getestet werden, der rotes und verarbeitetes Fleisch im Rahmen eines mediterranen Ernährungsmusters auf LDL-C und Palmitinsäure (Hauptergebnisse) nach achtwöchiger Intervention eliminiert, verglichen mit dem üblichen Ansatz, der aus Empfehlungen für ein gesünderer Lebensstil.
   3. Bestimmung der metabolischen Veränderungen, die parallel zu Änderungen der SFA-Aufnahme aus rotem und verarbeitetem Fleisch auftreten, durch ein vollständiges Lipid- und Metabolomprofil sowie die Bestimmung anderer intermediärer Biomarker von CVD.
   4. Bewertung der Wirkung der Intervention auf die Nahrungsaufnahme und andere Lebensstilfaktoren.
   5. Bewertung der Wirkung des Eingriffs auf die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und ihrer abgeleiteten Plasmametaboliten.
   6. Ein Arbeitsgremium aus Patienten und Mitgliedern der Öffentlichkeit (PPI) sowie Angehörigen der Gesundheitsberufe einzurichten, um die Durchführung, Planung und Verwaltung der Forschung sowie die Verbreitung der Projektergebnisse zu verbessern.
3. VERFAHREN UND DATENERHEBUNG

Die CADIMED-Studie ist eine randomisierte, kontrollierte Ernährungsinterventionsstudie (zweiarmiges Parallelgruppendesign), die die Wirkung einer achtwöchigen Verhaltensintervention, bestehend aus einem mediterranen Essverhalten mit Verzicht auf rotes und verarbeitetes Fleisch, im Vergleich zur allgemeinen evaluieren soll Ratschläge zur Verringerung der SFA-Aufnahme bei Patienten mit hohem LDL-C. Zu diesem Zweck werden 156 Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit Dyslipidämie und dem geäußerten Wunsch, ihre Ernährung zu verbessern und das CVD-Risiko zu reduzieren, rekrutiert.

3.1. Rekrutierung und Vorauswahl von Patienten

Die Erstrekrutierung erfolgt durch medizinisches Fachpersonal in Kliniken der Primär- oder Sekundärversorgung, die dabei helfen, Informationen für die Teilnahme an der Studie zu verteilen. Interessierte Teilnehmer werden sich telefonisch oder per E-Mail mit dem Forschungsteam in Verbindung setzen, um zu bestätigen, dass sie die Einschlusskriterien erfüllen, und zwar durch einen kurzen ersten Fragebogen zur Vorauswahl. Freiwillige, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden für einen ersten Besuch beim Forschungsteam und dem klinischen Team des Virgen de las Nieves Hospital (Granada) eingeplant.

3.2. Einverständniserklärung

Während des ersten Besuchs mit dem Forschungsteam erhalten die Patienten Studieninformationen (Patienteninformationsblatt und Einwilligungserklärung) und die Einwilligungserklärung wird gelesen und unterschrieben. Patienten haben die Möglichkeit, Fragen zur Studie und Teilnahme zu stellen, und diejenigen, die die Einverständniserklärung ausfüllen, werden aufgenommen.

3.3. Fragebögen und Messungen

Das Forschungsteam wird einen Fragebogen erstellen, um die demografischen Merkmale des Patienten, einschließlich Alter, Geschlecht, Bildung, sozioökonomische Klasse, Alkoholkonsum, körperliche Aktivität, Ernährung und Rauchen, mithilfe einer elektronischen Datenerfassungsdatenbank (RedCap) zu erfassen. Das klinische Team des Virgen de las Nieves-Krankenhauses ist für die Registrierung der klinischen Daten in Bezug auf die Krankengeschichte und/oder den Gebrauch von Medikamenten verantwortlich. Größe, Gewicht und Blutdruck werden nach einem standardisierten Protokoll zu Studienbeginn und bei der Nachsorge gemessen. Eine Studienwebsite (die speziell für die Durchführung der Intervention entwickelt wurde) wird auch verwendet, um Ernährungsdaten durch 24-Stunden-Rückrufe zu sammeln. Diese Website enthält den individuellen Code jedes Patienten und einen eingebetteten Ernährungsfragebogen, der in der ersten und letzten Woche des Eingriffs mindestens zweimal pro Woche ausgefüllt werden sollte, um gültige Messwerte für die übliche Zufuhr zu erhalten. Darüber hinaus wird ein Fragebogen zur Häufigkeit der Nahrungsaufnahme, der die letzten 4 Wochen abdeckt, zu Studienbeginn ausgefüllt und nachverfolgt, um das Essverhalten zu beurteilen.

3.4. Blutproben

Blutproben werden vom klinischen Team während des ersten Besuchs und am Ende der Nachsorge nach 8-stündigem Fasten über Nacht entnommen. Diese Proben werden im Labor des Krankenhauses Virgen de las Nieves für die anschließende Analyse im Krankenhaus verarbeitet. Ein Teil der Proben wird in das Labor des Institute of Nutrition and Food Technology (INYTA) überführt und analysiert.

3.5. Stuhlproben

Zu Beginn und am Ende der Nachsorge werden Stuhlproben entnommen. Die Patienten erhalten das notwendige Material und Anweisungen zur Entnahme und Lagerung der Proben. Die Proben werden zur Analyse im INYTA-Labor verarbeitet.

3.6. Randomisierung und Verblindung

Sobald bestätigt ist, dass der Teilnehmer alle Einschlusskriterien erfüllt, wird die Interventionsgruppe nach dem Zufallsprinzip zugewiesen und die Teilnehmer erhalten die entsprechende Erklärung bezüglich der Intervention, der sie zugewiesen werden.

Es wird eine computergenerierte Randomisierung mit stratifiziertem Blockdesign verwendet, mit Geschlecht, Alter, Fettleibigkeit und Ballaststoffaufnahme als Stratifizierungsvariablen unter Verwendung von zufällig permutierten Blockgrößen von 2 und 4. Das Computerprogramm zeigt dem Forscher die Zuordnungsgruppe mit Nr Option zur Visualisierung der Gruppen, die zukünftigen Patienten zugewiesen werden.

Aufgrund der Art der Intervention ist es nicht möglich, Patienten für die Interventionsgruppe zu verblinden. Die Wirksamkeitsmaße (primäre Endpunkte) sind jedoch objektiv gemessene Endpunkte (Blutfette und Metaboliten), was bedeutet, dass sie nicht der Interpretation durch Forscher unterliegen, was die Auswirkungen begrenzt, die das Wissen der Forscher über die Interventionsgruppe auf die Ergebnisse haben könnte. Wenn möglich, bleibt das Studienteam, das alle Ergebnismessungen durchführt, während der gesamten Studie gegenüber der Gruppenzuordnung blind. Die Teilnehmer sind sich nur des Versuchsarms bewusst, dem sie ausgesetzt sind, und sind sich des anderen Versuchsarms nicht bewusst.

3.7. Abbruch/Rücktritt und Studienende

Die Teilnehmer werden darüber informiert, dass sie das Recht haben, jederzeit von der Studie zurückzutreten. Teilnehmer, die zurückgezogen oder abgebrochen/zur Nachverfolgung verloren gegangen sind, werden nicht ersetzt, da eine ausreichende Stichprobengröße rekrutiert wird, um eine Nichtabschlussrate zu berücksichtigen. Die Teilnehmer werden gebeten, der Verwendung ihrer Daten bis zum Zeitpunkt des Abbruchs/Lost to Follow-up zuzustimmen.

Das Ende der Studie wird abgeschlossen, nachdem alle Follow-up-Fragebögen und Messungen durchgeführt wurden.

3.8. statistische Analyse

1. Stichprobengröße: Eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie an einer erwachsenen Bevölkerung im Vereinigten Königreich mit Dyslipidämie, in der ähnliche Ernährungsansätze zur Reduzierung der SFA-Aufnahme getestet wurden, zeigte eine Veränderung des LDL-C von etwa 15 mg/dl (SD26) in der erreichten Interventionsgruppe eine stärkere Reduzierung des Fleischkonsums (14). Wenn 78 Teilnehmer in jeder Gruppe rekrutiert werden (n = 156), wird es möglich sein, einen minimalen Unterschied von 15 mg/dl zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe mit 90 % Power, zweiseitigem α = 0,05 und 20 zu erkennen Fluktuationsrate in % unter Verwendung der Intention-to-treat-Analyse.
2. Statistische Analyse der primären und sekundären Endpunkte: Ausgangscharakteristika werden anhand deskriptiver Statistiken nach Studienarm zusammengefasst. Die statistische Analyse wird mit der Software STATA IC 16.0 (College Station, TX: StataCorp LLC 2019) durchgeführt. Deskriptive Statistiken werden mit Standardabweichung (SD) und 95 % Konfidenzintervallen gemeldet. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert und Standardabweichung dargestellt, es sei denn, die Verwendung des Median- und Interquartilbereichs ist erforderlich. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt. Die Wirksamkeitsergebnisse werden auf Intention-to-treat-Basis analysiert, d. h. alle Teilnehmer werden unabhängig von ihrer Compliance gemäß der Gruppe analysiert, der sie nach dem Zufallsprinzip zugewiesen wurden. Die Analyse der Wirksamkeitsmessungen wird Daten von allen Teilnehmern verwenden, für die eine Ausgangs- und Folgemessung existiert. Ein lineares Regressionsmodell wird verwendet, um die Differenz der Mittelwerte mit 95-%-Konfidenzintervallen zu berechnen, mit Anpassung für die Ausgangsniveaus der abhängigen Variablen und des Rekrutierungsorts. Vor der Analyse werden die Annahmen der linearen Regression, insbesondere der Homoskedastizität, und der Normalverteilung der Residuen untersucht. Wo diese Annahmen nicht erfüllt sind, werden geeignete nichtparametrische Analysen eingesetzt. Die Sensitivität der Ergebnisse gegenüber Confounding aufgrund von Unterschieden in den Ausgangsmerkmalen wird ebenfalls untersucht; sowie die Sensitivität der Imputation fehlender Outcome-Daten durch Fortschreibung der Baseline-Beobachtung (unter Verwendung des Baseline-Werts) und multipler Imputation (unter Verwendung von Gruppenzuordnung und Patientenmerkmalen zur Imputation der fehlenden Daten). Es wird eine explorative Untergruppenanalyse der Ergebnisse nach soziodemografischen Merkmalen durchgeführt.

3.9. Bewertung von Stoffwechselprofilen und Darmmikrobiota

Dieses Projekt wird einen metabolomischen und metagenomischen Profiling-Ansatz (Darmmikrobiota) unter Verwendung modernster Analysetechnologien anwenden, um ein tieferes Verständnis der metabolischen Reaktionen auf die vorgeschlagene diätetische Intervention (Eliminierung der Aufnahme von rotem/verarbeitetem Fleisch) im Kontext von ein mediterranes Ernährungsmuster. Lipid-Profiling und eine vollständige metabolomische und metagenomische Analyse werden durchgeführt, um spezifische Veränderungen zu untersuchen, die in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet wurden. Diese Bewertungen werden bei Bedarf am Institut für Ernährung und Lebensmitteltechnologie (INYTA) oder in Drittlaboratorien durchgeführt. Sobald die Hauptbewertungen durchgeführt wurden und mit vorheriger Zustimmung, wird der Überschuss dieser Proben mit ihrem entsprechenden Code bei -80 ° C im öffentlichen Gesundheitssystem der andalusischen Biobank (PHSABB) zur weiteren Analyse im Zusammenhang mit dem Projekt gelagert, einschließlich Aliquots mit Leukozyten zur DNA-Extraktion und Erythrozyten zur Untersuchung antioxidativer Abwehrenzyme.

3.10. Ethische und rechtliche Überlegungen

Das Studienteam stellt sicher, dass diese Studie in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt wird.

Das Protokoll, die Einverständniserklärung und das Patienteninformationsblatt wurden von der Ethikkommission genehmigt: „Comité de Ética de Investigación Biomédica de la Provincia de Granada“ (CEI/CEIM Granada). Genehmigungsdatum 30.11.2022; Studiencode 1831-N-22

Die Finanzierung dieser Studie erfolgt durch:

• Ministerium für Wissenschaft und Innovation, Wissensgenerierungsprojekte 2021, PID2021-127312OA-I00
• Ministerium für Wissenschaft und Innovation, Aufruf Ramon y Cajal 2020, RYC2020-028818-I,

Alle von Patienten gesammelten Daten werden in einer passwortgeschützten Datenbank gespeichert und mit einem eindeutigen Code für jeden Patienten (RedCap) verschlüsselt/anonymisiert. Nur das Forschungsteam und die Gesundheitsbehörden, die zur Verschwiegenheit verpflichtet sind, haben Zugriff auf alle für die Studie erhobenen Daten. Es dürfen nur nicht identifizierbare Informationen an Dritte übermittelt werden.