Prevención del riesgo cardiovascular con un patrón dietético mediterráneo reducido en grasas saturadas (CADIMED)

1. FONDO

   A nivel mundial, las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de mortalidad. La Organización Mundial de la Salud estima que, en 2019, el 32% de las muertes en todo el mundo se debieron a ECV, principalmente infarto agudo de miocardio. Los factores de riesgo cardiovascular más importantes son modificables y están asociados a una mala alimentación, falta de actividad física, consumo de tabaco y alcohol. Entre ellos, se ha demostrado que una dieta adecuada es fundamental para la prevención de las ECV dados sus efectos sobre la presión arterial, los lípidos, la obesidad, la inflamación y la función endotelial Entre todos los factores de riesgo dietéticos, los ácidos grasos saturados (AGS) son de gran interés porque de sus efectos sobre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y el colesterol total, que se asocian con un mayor riesgo cardiovascular debido a la disfunción endotelial y la aterosclerosis. Por ello, diferentes organizaciones e instituciones, como la American Heart Association y la European Society of Cardiology, aconsejan que los SFA representen menos del 10% de la ingesta energética total, preferentemente entre el 5% y el 6% para prevenir ECV. Un metanálisis Cochrane de ensayos clínicos ha demostrado que la reducción del consumo de SFA disminuye significativamente el LDL-C y hasta un 17 % de los eventos cardiovasculares.

   Las guías de práctica clínica actuales sobre la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares generalmente recomiendan una dieta saludable baja en SFA, pero no ofrecen consejos detallados o específicos para intervenciones efectivas. Esto es importante ya que diferentes fuentes alimenticias de SFA pueden tener diferentes riesgos para la salud. Los alimentos contienen mezclas complejas de SFA, y la evidencia sugiere que algunos ácidos grasos, como el ácido láurico, mirístico y palmítico, pueden presentar diferentes riesgos. En particular, la carne roja contiene una alta proporción de ácido palmítico [AGS de cadena larga (16:0)] y, aunque la evidencia actual es inconsistente y se basa principalmente en estudios observacionales, se ha asociado un mayor riesgo de ECV con una mayor ingesta. de carne roja y procesada en comparación con las fuentes de proteína vegetal, probablemente mediada por cambios en el perfil lipídico, inflamación o resistencia a la insulina. Sin embargo, otros alimentos ricos en AGS, como la leche y el queso, contienen altas proporciones de ácidos grasos de cadena más corta [láurico (12:0) y mirístico (14:0)] y no han mostrado asociación con ECV. Se ha sugerido que los productos lácteos tienen otros elementos, como el calcio, que pueden contrarrestar los efectos fisiológicos desfavorables de los SFA.

   El investigador principal de este proyecto ha realizado recientemente un estudio de intervención para reducir los SFA dietéticos en una población con riesgo cardiovascular, que encontró una disminución no significativa en la ingesta de SFA. Sin embargo, se observaron cambios beneficiosos en el perfil de lípidos en sangre entre los participantes que redujeron más su consumo de carnes rojas y procesadas, en comparación con aquellos que redujeron otras fuentes de SFA como los lácteos. En general, la evidencia actual es limitada pero sugiere que las diferentes fuentes de SFA y las proporciones individuales de SFA en la carne roja y procesada pueden influir en el perfil cardiovascular de manera diferente; por lo tanto, se requieren estudios de intervención sólidos para confirmar esto. Además, los cambios en el perfil de ácidos grasos y lípidos en sangre resultantes de un enfoque dietético basado en un patrón dietético mediterráneo sin carne roja y procesada son ampliamente desconocidos. Es relevante investigar cómo afectan estas modificaciones dietéticas a los factores de riesgo cardiovascular en el contexto de una dieta mediterránea en la que el consumo de grasas insaturadas del aceite de oliva o frutos secos confiere beneficios para la prevención de ECV.

   Por otro lado, a pesar de los recientes esfuerzos de salud pública, la reducción del consumo de SFA a través de programas de educación o información en la población no ha sido suficiente. Investigaciones previas han establecido que es posible reducir la ingesta de alimentos ricos en AGS proporcionando alimentos que los reemplacen y/o mediante consejos alimentarios intensivos y adaptados, lo que requiere personal especializado y apoyo conductual. Sin embargo, existe evidencia limitada sobre la efectividad de intervenciones menos intensivas y de menor costo que pueden llegar a un mayor número de personas y tener un efecto significativo en la población. Las pautas dietéticas simples que se enfocan en alimentos específicos (p. ej., carne roja) que están relacionados con el riesgo cardiovascular pueden tener un mayor potencial para ser adoptadas por un número cada vez mayor de personas que necesitan ayuda para mejorar la calidad de su dieta y, por lo tanto, disminuir su riesgo cardiovascular.

   El estudio Cardiovascular Risk Prevention With a Mediterranean Dietary Pattern Reduced in Saturated Fat (CADIMED) es un ensayo de intervención aleatorizado y controlado que tiene como objetivo desarrollar una intervención dietética que promueva la reducción de grasas saturadas (SFA) mediante la eliminación del consumo de carnes rojas y procesadas y evaluar su impacto sobre biomarcadores lipídicos y cardiometabólicos. La determinación de los perfiles lipídicos, la metabolómica y el microbioma intestinal permitirá una mejor comprensión de las cuestiones planteadas y ayudará a establecer pautas dietéticas sencillas basadas en un enfoque eficaz para el tratamiento de la dislipemia y la prevención de las ECV. Todo esto será relevante para el tercer Objetivo de Desarrollo Sostenible (ODS) del Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo. El bajo coste y la escalabilidad de la intervención pueden ayudar al sistema sanitario español, en particular a la atención primaria, ayudando a gestionar a los pacientes con riesgo de ECV y reducir los costes sanitarios. Además, disminuir el consumo de carnes rojas y procesadas también implica efectos sobre el calentamiento global y la sostenibilidad ambiental, contribuyendo a la consecución del ODS 12.

2. OBJETIVOS

   Objetivo principal:

   Desarrollar una intervención dietética que promueva la reducción de AGS mediante la eliminación del consumo de carnes rojas y procesadas y evaluar su impacto en los marcadores lipídicos y de riesgo cardiovascular en pacientes adultos con dislipemia.

   Objetivos específicos:

   1. Desarrollar los elementos necesarios para la implementación de una intervención dietética que promueva la eliminación de carnes rojas y procesadas en pacientes adultos con dislipemia.
   2. Probar la efectividad de un enfoque dietético que elimina la carne roja y procesada, en el contexto de un patrón dietético mediterráneo, sobre el LDL-C y el ácido palmítico (resultados principales) después de ocho semanas de intervención, en comparación con el enfoque habitual que consiste en recomendaciones para un estilo de vida más saludable.
   3. Determinar las alteraciones metabólicas que se producen en paralelo a los cambios en la ingesta de AGS de carnes rojas y procesadas, mediante un perfil lipídico y metabolómico completo, así como la determinación de otros biomarcadores intermedios de ECV.
   4. Evaluar el efecto de la intervención sobre la ingesta dietética y otros factores del estilo de vida.
   5. Evaluar el efecto de la intervención sobre la composición de la microbiota intestinal y sus metabolitos plasmáticos derivados.
   6. Establecer un panel de trabajo de pacientes y miembros del público (PPI), así como de profesionales de la salud para mejorar la conducción, planificación y gestión de la investigación, así como la difusión de los resultados del proyecto.
3. PROCEDIMIENTOS Y RECOLECCIÓN DE DATOS

El estudio CADIMED es un estudio de intervención nutricional aleatorizado y controlado (diseño de grupos paralelos de dos brazos), que evaluará el efecto de una intervención conductual de ocho semanas consistente en un patrón de alimentación mediterráneo con eliminación de carne roja y procesada, en comparación con el general. consejos para disminuir la ingesta de SFA en pacientes con LDL-C alto. Para ello, se reclutarán 156 pacientes, de edad ≥ 18 años, con dislipemia y deseo expreso de mejorar su dieta y reducir el riesgo de ECV.

3.1. Reclutamiento y preselección de pacientes

El reclutamiento inicial se realizará a través de profesionales de la salud en clínicas de atención primaria o secundaria, quienes ayudarán a distribuir información para participar en el estudio. Los participantes interesados ​​se pondrán en contacto con el equipo de investigación por teléfono o correo electrónico para confirmar que cumplen con los criterios de inclusión a través de un breve cuestionario inicial de preselección. Los voluntarios que cumplan los criterios de inclusión serán programados para una visita inicial con el equipo de investigación y el equipo clínico en el Hospital Virgen de las Nieves (Granada).

3.2. Consentimiento informado

Durante la visita inicial con el equipo de investigación, se entregará información del estudio a los pacientes (Hoja de información del paciente y Formulario de consentimiento informado), y se leerá y firmará el formulario de consentimiento informado. Los pacientes tendrán la oportunidad de hacer preguntas sobre el estudio y la participación, y se inscribirá a aquellos que completen el formulario de consentimiento informado.

3.3. Cuestionarios y mediciones

El equipo de investigación administrará un cuestionario para recopilar las características demográficas del paciente, incluida la edad, el sexo, la educación, la clase socioeconómica, el consumo de alcohol, la actividad física, la dieta y el tabaquismo, utilizando una base de datos de captura de datos electrónicos (RedCap). El equipo clínico del Hospital Virgen de las Nieves será el encargado de registrar los datos clínicos relacionados con la historia clínica y/o uso de medicamentos. La altura, el peso y la presión arterial se medirán siguiendo un protocolo estandarizado, al inicio y durante el seguimiento. También se utilizará un sitio web del estudio (diseñado especialmente para realizar la intervención) para recopilar datos dietéticos a través de recordatorios de 24 horas. Este sitio web incluirá el código único de cada paciente y un cuestionario de dieta integrado que debe completarse al menos dos veces por semana durante la primera y última semana de la intervención para obtener medidas válidas de la ingesta habitual. Además, también se completará un cuestionario de frecuencia de alimentos que cubre las 4 semanas anteriores al inicio y seguimiento para evaluar el patrón de alimentación.

3.4. Muestras de sangre

Las muestras de sangre serán tomadas por el equipo clínico durante la visita inicial y al final del seguimiento, después de 8h de ayuno nocturno. Estas muestras serán procesadas en el laboratorio del Hospital Virgen de las Nieves para su posterior análisis en el hospital. Parte de las muestras serán trasladadas y analizadas en el laboratorio del Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos (INYTA).

3.5. Muestras de heces

Se tomarán muestras de heces al principio y al final del seguimiento. Se proporcionará a los pacientes el material necesario e instrucciones para la recogida y conservación de las muestras. Las muestras serán procesadas para su análisis en el laboratorio del INYTA.

3.6. Aleatorización y cegamiento

Una vez que se confirme que el participante cumple con todos los criterios de inclusión, se asignará aleatoriamente el grupo de intervención y los participantes recibirán la explicación correspondiente sobre la intervención a la que se les asigna.

Se usará una aleatorización generada por computadora con un diseño de bloque estratificado, con sexo, edad, obesidad y consumo de fibra como variables de estratificación usando tamaños de bloque permutados al azar de 2 y 4. El programa de computadora revelará el grupo de asignación al investigador, sin opción para visualizar los grupos que serán asignados a futuros pacientes.

No será posible cegar a los pacientes al grupo de intervención debido a la naturaleza de la intervención. Sin embargo, las medidas de eficacia (resultados primarios) son resultados medidos objetivamente (lípidos y metabolitos en sangre), lo que significa que no están sujetos a interpretación por parte de los investigadores, lo que limita el efecto que el conocimiento del investigador del grupo de intervención podría tener sobre los resultados. Siempre que sea posible, el equipo del estudio que tome todas las medidas de resultado permanecerá cegado a la asignación de grupos durante todo el ensayo. Los participantes solo conocerán el brazo de prueba al que están expuestos y no tendrán conocimiento del otro brazo de prueba.

3.7. Descontinuación/Retiro y Fin del Estudio

Se informará a los participantes que tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento. Los participantes que se retiran o interrumpen/se pierden durante el seguimiento no serán reemplazados ya que se reclutará un tamaño de muestra suficiente para permitir la tasa de incumplimiento. Se pedirá a los participantes que den su consentimiento para el uso de sus datos hasta el punto de interrupción/pérdida de seguimiento.

El final del estudio se completará después de que se tomen todos los cuestionarios y mediciones de seguimiento.

3.8. análisis estadístico

1. Tamaño de la muestra: un ensayo controlado aleatorizado reciente en una población adulta del Reino Unido con dislipidemia, en el que se probaron enfoques dietéticos similares para reducir la ingesta de SFA, mostró un cambio en el C-LDL de aproximadamente 15 mg/dl (SD26) en el grupo de intervención que logró una mayor reducción en el consumo de carne (14). Si se reclutan 78 participantes en cada grupo (n = 156), será posible detectar una diferencia mínima de 15 mg/dl entre el grupo de intervención y control, con un poder del 90 %, α bilateral = 0,05 y representando 20 % de tasa de deserción mediante análisis por intención de tratar.
2. Análisis estadístico de los resultados primarios y secundarios: las características iniciales se resumirán mediante estadísticas descriptivas por brazo del ensayo. El análisis estadístico se realizará con el software STATA IC 16.0 (College Station, TX: StataCorp LLC 2019). Las estadísticas descriptivas se informarán con desviación estándar (DE) e intervalos de confianza del 95 %. Las variables continuas se presentarán como media y desviación estándar a menos que se necesite el uso de la mediana y el rango intercuartílico. Las variables categóricas se expresarán como frecuencias y porcentajes. Los resultados de efectividad se analizarán por intención de tratar, es decir, todos los participantes se analizarán según el grupo al que fueron asignados aleatoriamente, independientemente de su cumplimiento. El análisis de las medidas de eficacia utilizará datos de todos los participantes para los que existe una línea de base y una medida de seguimiento. Se utilizará un modelo de regresión lineal para calcular la diferencia de medias con intervalos de confianza del 95%, con ajuste para los niveles de referencia de la variable dependiente y el sitio de reclutamiento. Previo al análisis, se explorarán los supuestos de la regresión lineal, específicamente la homocedasticidad y la normalidad de la distribución de los residuos. Cuando no se cumplan estos supuestos, se emplearán análisis no paramétricos adecuados. También se examinará la sensibilidad de los resultados a la confusión debido a las diferencias en las características iniciales; así como la sensibilidad de imputar los datos de resultados que faltan mediante la observación inicial transferida (utilizando el valor inicial) y la imputación múltiple (utilizando la asignación de grupos y las características del paciente para imputar los datos faltantes). Se realizará un análisis exploratorio de subgrupos de resultados por características sociodemográficas.

3.9. Evaluación de perfiles metabolómicos y microbiota intestinal

Este proyecto empleará un enfoque de perfiles metabolómicos y metagenómicos (microbiota intestinal) utilizando tecnologías analíticas de última generación para proporcionar una comprensión más profunda de las respuestas metabólicas a la intervención dietética propuesta (eliminación de la ingesta de carne roja/procesada) en el contexto de un patrón dietético mediterráneo. Se realizará un perfil de lípidos y un análisis metabolómico y metagenómico completo para investigar los cambios específicos observados en el grupo de intervención en comparación con el control. Estas evaluaciones se realizarán en el Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos (INYTA) o en laboratorios de terceros cuando sea necesario. Una vez realizadas las valoraciones principales y previo consentimiento, el excedente de estas muestras con su correspondiente código se almacenará a -80ºC en el Biobanco del Sistema Público de Salud de Andalucía (PHSABB), para su posterior análisis relacionado con el proyecto, incluyendo alícuotas. con leucocitos para extracción de ADN y eritrocitos para estudios de enzimas de defensa antioxidante.

3.10. Consideraciones éticas y legales

El equipo de estudio se asegurará de que este estudio se realice de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki.

El protocolo, el formulario de consentimiento informado y la hoja de información del participante fueron aprobados por el comité ético: "Comité de Ética de Investigación Biomédica de la Provincia de Granada" (CEI/CEIM Granada). Fecha de aprobación 30/11/2022; Estudio código 1831-N-22

El financiamiento para este estudio es proporcionado por:

• Ministerio de Ciencia e Innovación, Proyectos de Generación de Conocimiento 2021, PID2021-127312OA-I00
• Ministerio de Ciencia e Innovación, Convocatoria Ramón y Cajal 2020, RYC2020-028818-I,

Todos los datos recopilados de los pacientes se almacenarán en una base de datos protegida por contraseña y se codificarán/anonimizarán con un código único para cada paciente (RedCap). Únicamente el equipo de investigación y las autoridades sanitarias, que tienen el deber de guardar confidencialidad, tendrán acceso a todos los datos recogidos para el estudio. Solo se podrá transmitir a terceros la información que no pueda ser identificada.