Kardiovaskulær risikoforebygging med et middelhavskostmønster redusert i mettet fett (CADIMED)

1. BAKGRUNN

   Globalt er hjerte- og karsykdommer (CVD) den viktigste årsaken til dødelighet. Verdens helseorganisasjon anslår at i 2019 skyldtes 32 % av dødsfallene på verdensbasis CVD, hovedsakelig akutt hjerteinfarkt. De viktigste kardiovaskulære risikofaktorene er modifiserbare og er assosiert med dårlig kosthold, mangel på fysisk aktivitet, tobakk og alkoholforbruk. Blant dem har det vist seg at et adekvat kosthold er essensielt for forebygging av hjerte- og karsykdommer gitt dets effekter på blodtrykk, lipider, fedme, betennelse og endotelfunksjon. Blant alle kostholdsrisikofaktorer er mettede fettsyrer (SFA) av stor interesse fordi av deres effekter på lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) og totalkolesterol, som er assosiert med økt kardiovaskulær risiko på grunn av endoteldysfunksjon og åreforkalkning. På grunn av dette anbefaler forskjellige organisasjoner og institusjoner, som American Heart Association og European Society of Cardiology, at SFA bør representere mindre enn 10 % av det totale energiinntaket, fortrinnsvis mellom 5 % og 6 % for å forhindre CVD. En Cochrane-metaanalyse av kliniske studier har vist at reduksjon av SFA-forbruk reduserer LDL-C betydelig og opptil 17 % av kardiovaskulære hendelser.

   Gjeldende retningslinjer for klinisk praksis for forebygging og behandling av CVD anbefaler generelt et sunt kosthold med lavt SFA, men gir ikke detaljerte eller spesifikke råd for effektive intervensjoner. Dette er viktig ettersom ulike matkilder til SFA kan ha ulike helserisikoer. Matvarer inneholder komplekse blandinger av SFA, og bevis tyder på at noen fettsyrer, som laurinsyre, myristinsyre og palmitinsyre, kan utgjøre forskjellige risikoer. Spesielt inneholder rødt kjøtt en høy andel palmitinsyre [langkjedet SFA (16:0)], og selv om dagens bevis er inkonsekvent og hovedsakelig basert på observasjonsstudier, har en økt risiko for hjerte- og karsykdommer vært assosiert med et høyere inntak av rødt og bearbeidet kjøtt sammenlignet med planteproteinkilder, sannsynligvis mediert av endringer i lipidprofil, betennelse eller insulinresistens. Imidlertid inneholder andre SFA-rike matvarer, som melk og ost, høye andeler kortkjedede fettsyrer [laurin (12:0) og myristin (14:0)] og har ikke vist en assosiasjon med hjerte-kar-sykdom. Det har blitt antydet at meieriprodukter har andre elementer, som kalsium, som kan motvirke de ugunstige fysiologiske effektene av SFA.

   Hovedetterforskeren av dette prosjektet har nylig utført en intervensjonsstudie for å redusere diett-SFA i en populasjon med kardiovaskulær risiko, som fant en ikke-signifikant reduksjon i SFA-inntaket. Imidlertid ble fordelaktige endringer i blodlipidprofilen observert blant de deltakerne som reduserte forbruket av rødt og bearbeidet kjøtt mest, sammenlignet med de som reduserte andre kilder til SFA som meieri. Generelt er dagens bevis begrenset, men antyder at ulike kilder til SFA og individuelle proporsjoner av SFA i rødt og bearbeidet kjøtt kan påvirke den kardiovaskulære profilen ulikt; derfor kreves det robuste intervensjonsstudier for å bekrefte dette. Også endringer i fettsyre- og blodlipidprofilen som følge av en dietttilnærming basert på et middelhavskostmønster uten rødt og bearbeidet kjøtt er vidt ukjent. Det er relevant å undersøke hvordan disse kostholdsendringene påvirker kardiovaskulære risikofaktorer i sammenheng med et middelhavskosthold der inntak av umettet fett fra olivenolje eller nøtter gir fordeler for CVD-forebygging.

   På den annen side, til tross for nyere folkehelseinnsats, har reduksjonen av SFA-forbruket gjennom utdanning eller informasjonsprogrammer i befolkningen ikke vært tilstrekkelig. Tidligere forskning har slått fast at det er mulig å redusere inntaket av SFA-rik mat ved å tilby mat som erstatter dem, og/eller gjennom intensive og tilpassede spiseråd, som krever spesialisert personale og atferdsstøtte. Det er imidlertid begrenset dokumentasjon på effektiviteten av mindre intensive og rimeligere intervensjoner som kan nå ut til et større antall mennesker og ha en betydelig effekt på befolkningen. Enkle kostholdsretningslinjer som retter seg mot spesifikke matvarer (f.eks. rødt kjøtt) som er relatert til kardiovaskulær risiko, kan ha et større potensiale for å bli adoptert av et økende antall mennesker som trenger hjelp til å forbedre kostholdskvaliteten og dermed redusere sin kardiovaskulære risiko.

   Kardiovaskulær risikoforebygging med et middelhavskostmønster redusert i mettet fett (CADIMED)-studien er en randomisert, kontrollert intervensjonsforsøk som tar sikte på å utvikle en diettintervensjon som fremmer reduksjon av mettet fett (SFA) gjennom å eliminere forbruk av rødt og bearbeidet kjøtt og for å evaluere effekten av det. på lipid og kardiometabolske biomarkører. Bestemmelsen av lipidprofiler, metabolomikk og tarmmikrobiom vil tillate en bedre forståelse av spørsmålene som stilles og vil bidra til å etablere enkle kostholdsretningslinjer basert på en effektiv tilnærming for behandling av dyslipidemi og forebygging av CVD. Alt dette vil være relevant for det tredje bærekraftsmålet (SDG) i FNs utviklingsprogram. Den lave kostnaden og skalerbarheten til intervensjonen kan hjelpe det spanske helsevesenet, spesielt primærhelsetjenesten, ved å hjelpe til med å håndtere pasienter med risiko for CVD og redusere helsekostnader. I tillegg innebærer å redusere forbruket av rødt og bearbeidet kjøtt også effekter på global oppvarming og miljømessig bærekraft, noe som bidrar til å nå det 12. SDG.

2. MÅL

   Hovedoppgave:

   Å utvikle en diettintervensjon som fremmer SFA-reduksjon gjennom å eliminere forbruk av rødt og bearbeidet kjøtt og for å evaluere dens innvirkning på lipid- og kardiovaskulære risikomarkører hos voksne pasienter med dyslipidemi.

   Spesifikke mål:

   1. Å utvikle de nødvendige elementene for implementering av en diettintervensjon som fremmer eliminering av rødt og bearbeidet kjøtt hos voksne pasienter med dyslipidemi.
   2. Å teste effektiviteten av en kostholdstilnærming som eliminerer rødt og bearbeidet kjøtt, i sammenheng med et middelhavskostmønster, på LDL-C og palmitinsyre (hovedresultater) etter åtte ukers intervensjon, sammenlignet med den vanlige tilnærmingen som består av anbefalinger for en sunnere livsstil.
   3. For å bestemme de metabolske endringene som skjer parallelt med endringer i SFA-inntak fra rødt og bearbeidet kjøtt, gjennom en fullstendig lipid- og metabolomisk profil, samt bestemmelse av andre mellomliggende biomarkører for CVD.
   4. For å evaluere effekten av intervensjonen på kostinntak og andre livsstilsfaktorer.
   5. For å vurdere effekten av intervensjonen på sammensetningen av tarmmikrobiotaen og dens avledede plasmametabolitter.
   6. Å etablere et arbeidspanel av pasienter og medlemmer av offentligheten (PPI) samt helsepersonell for å forbedre gjennomføringen, planleggingen og ledelsen av forskningen samt formidlingen av prosjektresultater.
3. PROSEDYRER OG DATAINNSAMLING

CADIMED-studien er en randomisert, kontrollert ernæringsintervensjonsstudie (to-arms parallell gruppedesign), som skal evaluere effekten av en åtte ukers adferdsintervensjon bestående av et middelhavsspisemønster med eliminering av rødt og bearbeidet kjøtt, sammenlignet med den generelle råd for å redusere SFA-inntaket hos pasienter med høy LDL-C. Til dette formålet vil 156 pasienter, i alderen ≥ 18 år, med dyslipidemi og uttrykt ønske om å forbedre kostholdet og redusere CVD-risikoen rekrutteres.

3.1. Rekruttering og forhåndsutvelgelse av pasienter

Innledende rekruttering vil foregå gjennom helsepersonell i primær- eller sekundærklinikker, som vil hjelpe til med å distribuere informasjon for å delta i studien. Interesserte deltakere vil kontakte forskerteamet på telefon eller e-post for å bekrefte at de oppfyller inklusjonskriteriene gjennom et kort første forhåndsscreeningsspørreskjema. Frivillige som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli planlagt for et første besøk med forskerteamet og det kliniske teamet ved Virgen de las Nieves sykehus (Granada).

3.2. Informert samtykke

Under det første besøket med forskerteamet vil studieinformasjon bli gitt til pasienter (pasientinformasjonsark og informert samtykkeskjema), og skjemaet for informert samtykke vil bli lest og signert. Pasienter vil ha muligheten til å stille spørsmål angående studien og deltakelse, og de som fyller ut skjemaet for informert samtykke vil bli registrert.

3.3. Spørreskjemaer og målinger

Forskerteamet vil administrere et spørreskjema for å samle pasientens demografiske egenskaper, inkludert alder, kjønn, utdanning, sosioøkonomisk klasse, alkoholinntak, fysisk aktivitet, kosthold og røyking, ved hjelp av en elektronisk datafangstdatabase (RedCap). Det kliniske teamet fra Virgen de las Nieves Hospital vil være ansvarlig for å registrere de kliniske dataene knyttet til sykehistorie og/eller bruk av legemidler. Høyde, vekt og blodtrykk vil bli målt etter en standardisert protokoll, ved baseline og oppfølging. Et studienettsted (spesielt utviklet for å levere intervensjonen) vil også bli brukt til å samle inn kostholdsdata gjennom 24-timers tilbakekalling. Denne nettsiden vil inkludere hver pasients unike kode og et innebygd diett spørreskjema som bør fylles ut minst to ganger i uken i løpet av den første og siste uken av intervensjonen for å oppnå gyldige mål på vanlig inntak. I tillegg vil et spørreskjema for matfrekvens som dekker de foregående 4 ukene også fylles ut ved baseline og følge opp for å vurdere spisemønsteret.

3.4. Blodprøver

Blodprøver vil bli tatt av det kliniske teamet under det første besøket og ved slutten av oppfølgingen, etter 8 timers faste over natten. Disse prøvene vil bli behandlet i laboratoriet ved Virgen de las Nieves sykehus for påfølgende analyse på sykehuset. En del av prøvene vil bli overført og analysert ved Institute of Nutrition and Food Technology (INYTA) laboratorium.

3.5. Avføringsprøver

Avføringsprøver vil bli tatt i begynnelsen og på slutten av oppfølgingen. Pasientene vil få nødvendig materiale og instruksjoner for innsamling og oppbevaring av prøvene. Prøvene vil bli behandlet for analyse ved INYTA-laboratoriet.

3.6. Randomisering og blending

Når det er bekreftet at deltakeren oppfyller alle inklusjonskriteriene, vil intervensjonsgruppen tildeles tilfeldig og deltakerne vil motta tilsvarende forklaring angående intervensjonen de blir tildelt.

En datamaskingenerert randomisering med stratifisert blokkdesign vil bli brukt, med kjønn, alder, fedme og fiberinntak som stratifiseringsvariabler ved bruk av tilfeldig permuterte blokkstørrelser på 2 og 4. Dataprogrammet vil avsløre allokeringsgruppen til forskeren, uten ingen mulighet for å visualisere gruppene som vil bli tildelt fremtidige pasienter.

Det vil ikke være mulig å blinde pasienter for intervensjonsgruppen på grunn av intervensjonens art. Effektivitetsmålene (primære utfall) er imidlertid objektivt målte utfall (blodlipider og metabolitter), noe som betyr at de ikke er gjenstand for fortolkning av forskere, noe som begrenser effekten forskerkunnskap om intervensjonsgruppen kan ha på utfall. Der det er mulig, vil studieteamet som tar alle utfallsmålingene forbli blinde for gruppetildeling gjennom hele forsøket. Deltakerne vil kun være klar over prøvearmen de er utsatt for og vil være uvitende om den andre prøvearmen.

3.7. Seponering/uttak og slutt på studiet

Deltakerne vil bli informert om at de har rett til å trekke seg fra studien når som helst. Deltakere som trekkes tilbake eller avbrytes/mislykkes for å følge opp vil ikke bli erstattet ettersom en tilstrekkelig utvalgsstørrelse vil bli rekruttert for å tillate manglende gjennomføring. Deltakerne vil bli bedt om å samtykke for bruk av dataene deres frem til tidspunktet for avslutning/tapt for å følge opp.

Avslutningen av studien vil bli fullført etter at alle oppfølgende spørreskjemaer og målinger er tatt.

3.8. Statistisk analyse

1. Prøvestørrelse: en nylig randomisert kontrollert studie i en britisk voksen befolkning med dyslipidemi, der lignende kostholdstilnærminger for å redusere SFA-inntaket ble testet, viste en endring i LDL-C på omtrent 15 mg/dl (SD26) i intervensjonsgruppen som oppnådde en større reduksjon i kjøttinntaket (14). Dersom det rekrutteres 78 deltakere i hver gruppe (n = 156), vil det være mulig å oppdage en minimumsforskjell på 15 mg/dl mellom intervensjons- og kontrollgruppen, med 90 % kraft, tosidig α = 0,05 og står for 20 % slitasjerate ved bruk av intensjon-til-behandling-analyse.
2. Statistisk analyse av primære og sekundære utfall: grunnlinjekarakteristika vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk etter prøvearm. Statistisk analyse vil bli utført med STATA IC 16.0-programvare (College Station, TX: StataCorp LLC 2019). Beskrivende statistikk vil bli rapportert med standardavvik (SD) og 95 % konfidensintervall. Kontinuerlige variabler vil bli presentert som gjennomsnitt og SD med mindre bruk av median- og interkvartilområdet er nødvendig. Kategoriske variabler vil bli uttrykt som frekvenser og prosenter. Effektivitetsresultatene vil bli analysert på en intensjon-til-behandling-basis, det vil si at alle deltakerne vil bli analysert i henhold til gruppen de ble tilfeldig tildelt, uavhengig av deres etterlevelse. Analyse av effektivitetstiltak vil bruke data fra alle deltakere som det finnes et baseline- og oppfølgingstiltak for. En lineær regresjonsmodell vil bli brukt for å beregne differansen av gjennomsnitt med 95 % konfidensintervall, med justering for baselinenivåer for den avhengige variabelen og rekrutteringsstedet. Før analysen vil antakelsene om lineær regresjon, spesifikt homoskedastisitet, og normaliteten til fordelingen av residualer bli utforsket. Der disse forutsetningene ikke er oppfylt, vil egnede ikke-parametriske analyser bli brukt. Følsomheten til resultatene for forvirring på grunn av forskjeller i grunnlinjekarakteristikker vil også bli undersøkt; så vel som sensitiviteten ved å tilskrive manglende utfallsdata ved å bruke baseline-observasjon videreført (ved å bruke grunnlinjeverdien) og multippel imputering (ved å bruke gruppetildeling og pasientens egenskaper for å imputere de manglende dataene). En utforskende undergruppeanalyse av utfall etter sosiodemografiske karakteristika vil bli utført.

3.9. Vurdering av metabolomiske profiler og tarmmikrobiota

Dette prosjektet vil bruke en metabolomisk og metagenomisk profileringstilnærming (tarmmikrobiota) ved bruk av state-of-the-art analytiske teknologier for å gi en dypere forståelse av de metabolske responsene på den foreslåtte diettintervensjonen (eliminering av inntak av rødt/bearbeidet kjøtt) i sammenheng med et middelhavskostmønster. Lipidprofilering og en fullstendig metabolomisk og metagenomisk analyse vil bli utført for å undersøke spesifikke endringer observert i intervensjonsgruppe sammenlignet med kontroll. Disse vurderingene vil bli utført ved Institute of Nutrition and Food Technology (INYTA) eller tredjepartslaboratorier der det er nødvendig. Når hovedvurderingene er utført og med forhåndssamtykke, vil overskuddet av disse prøvene med tilhørende kode lagres ved -80ºC i Public Health System of Andalusian Biobank (PHSABB), for videre analyse relatert til prosjektet, inkludert alikvoter med leukocytter for DNA-ekstraksjon og erytrocytter for studier av antioksidantforsvarsenzymer.

3.10. Etiske og juridiske hensyn

Studieteamet vil sørge for at denne studien gjennomføres i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen.

Protokollen, skjemaet for informert samtykke og deltakerinformasjonsbladet ble godkjent av den etiske komiteen: "Comité de Ética de Investigación Biomédica de la Provincia de Granada" (CEI/CEIM Granada). Godkjenningsdato 30/11/2022; Studiekode 1831-N-22

Finansiering til denne studien er gitt av:

• Vitenskaps- og innovasjonsdepartementet, kunnskapsgenereringsprosjekter 2021, PID2021-127312OA-I00
• Vitenskaps- og innovasjonsdepartementet, Ramon y Cajal 2020-anrop, RYC2020-028818-I,

Alle data som samles inn fra pasienter vil bli lagret i en passordbeskyttet database og kodet/anonymisert med en unik kode for hver pasient (RedCap). Kun forskerteamet og helsemyndighetene, som har taushetsplikt, vil ha tilgang til alle data som samles inn for studien. Kun informasjon som ikke kan identifiseres kan overføres til tredjeparter.