Prevence kardiovaskulárních rizik pomocí středomořské diety se sníženým obsahem nasycených tuků (CADIMED)

1. POZADÍ

   Celosvětově jsou kardiovaskulární onemocnění (CVD) hlavní příčinou úmrtnosti. Světová zdravotnická organizace odhaduje, že v roce 2019 bylo 32 % úmrtí na celém světě způsobeno KVO, zejména akutním infarktem myokardu. Nejdůležitější kardiovaskulární rizikové faktory jsou modifikovatelné a jsou spojeny se špatnou stravou, nedostatkem fyzické aktivity, konzumací tabáku a alkoholu. Mezi nimi se ukázalo, že adekvátní strava je nezbytná pro prevenci KVO vzhledem k jejím účinkům na krevní tlak, lipidy, obezitu, záněty a endoteliální funkci Mezi všemi rizikovými faktory stravy jsou velmi zajímavé nasycené mastné kyseliny (SFA), protože jejich účinků na cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL-C) a celkový cholesterol, které jsou spojeny se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem v důsledku endoteliální dysfunkce a aterosklerózy. Z tohoto důvodu různé organizace a instituce, jako je American Heart Association a European Society of Cardiology, doporučují, aby SFA představovaly méně než 10 % celkového energetického příjmu, nejlépe mezi 5 % a 6 %, aby se zabránilo KVO. Cochranova metaanalýza klinických studií ukázala, že snížení spotřeby SFA významně snižuje LDL-C a až 17 % kardiovaskulárních příhod.

   Současné pokyny pro klinickou praxi pro prevenci a léčbu KVO obecně doporučují zdravou stravu s nízkým obsahem SFA, ale nenabízejí podrobné nebo konkrétní rady pro účinné intervence. To je důležité, protože různé potravinové zdroje SFA mohou mít různá zdravotní rizika. Potraviny obsahují komplexní směsi SFA a důkazy naznačují, že některé mastné kyseliny, jako je kyselina laurová, myristová a palmitová, mohou představovat různá rizika. Zejména červené maso obsahuje vysoký podíl kyseliny palmitové [s dlouhým řetězcem SFA (16:0)], a přestože současné důkazy jsou nekonzistentní a založené především na pozorovacích studiích, zvýšené riziko KVO bylo spojeno s vyšším příjmem červeného a zpracovaného masa ve srovnání s rostlinnými zdroji bílkovin, pravděpodobně zprostředkované změnami v lipidovém profilu, zánětem nebo inzulinovou rezistencí. Jiné potraviny bohaté na SFA, jako je mléko a sýry, však obsahují vysoký podíl mastných kyselin s kratším řetězcem [laurové (12:0) a myristové (14:0)] a neprokázaly souvislost s CVD. Bylo navrženo, že mléčné výrobky obsahují další prvky, jako je vápník, které mohou působit proti nepříznivým fyziologickým účinkům SFA.

   Hlavní řešitel tohoto projektu nedávno provedl intervenční studii ke snížení dietárních SFA u populace s kardiovaskulárním rizikem, která zjistila nesignifikantní pokles příjmu SFA. Nicméně příznivé změny v profilu krevních lipidů byly pozorovány u těch účastníků, kteří nejvíce omezili spotřebu červeného a zpracovaného masa, ve srovnání s těmi, kteří omezili jiné zdroje SFA jako mléčné výrobky. Obecně jsou současné důkazy omezené, ale naznačují, že různé zdroje SFA a jednotlivé podíly SFA v červeném a zpracovaném mase mohou ovlivnit kardiovaskulární profil odlišně; proto jsou k potvrzení této skutečnosti nutné rozsáhlé intervenční studie. Také změny v profilu mastných kyselin a krevních lipidů vyplývající z dietního přístupu založeného na středomořské stravě bez červeného a zpracovaného masa jsou široce neznámé. Je důležité prozkoumat, jak tyto dietní úpravy ovlivňují kardiovaskulární rizikové faktory v kontextu středomořské stravy, ve které konzumace nenasycených tuků z olivového oleje nebo ořechů přináší výhody pro prevenci KVO.

   Na druhou stranu i přes nedávné snahy v oblasti veřejného zdraví nebylo snižování spotřeby SFA prostřednictvím osvětových nebo informačních programů v populaci dostatečné. Předchozí výzkum prokázal, že je možné snížit příjem potravin bohatých na SFA poskytováním potravin, které je nahrazují, a/nebo prostřednictvím intenzivních a přizpůsobených stravovacích rad, které vyžadují specializovaný personál a podporu chování. Existují však omezené důkazy o účinnosti méně intenzivních a levnějších intervencí, které mohou zasáhnout větší počet lidí a mají významný vliv na populaci. Jednoduché dietní pokyny, které se zaměřují na konkrétní potraviny (např. červené maso), které souvisejí s kardiovaskulárním rizikem, mohou mít větší potenciál, aby je přijal stále větší počet lidí, kteří potřebují pomoci zlepšit kvalitu své stravy a snížit tak své kardiovaskulární riziko.

   Studie prevence kardiovaskulárních rizik se středomořským dietním vzorem se sníženým obsahem nasycených tuků (CADIMED) je randomizovaná, kontrolovaná intervenční studie, jejímž cílem je vyvinout dietní intervenci, která podporuje snížení nasycených tuků (SFA) odstraněním konzumace červeného a zpracovaného masa, a vyhodnotit její dopad. na lipidové a kardiometabolické biomarkery. Stanovení lipidových profilů, metabolomiky a střevního mikrobiomu umožní lepší pochopení nastolených otázek a pomůže vytvořit jednoduchá dietní doporučení založená na efektivním přístupu k léčbě dyslipidémie a prevenci KVO. To vše bude relevantní pro třetí cíl udržitelného rozvoje (SDG) Rozvojového programu OSN. Nízká cena a škálovatelnost intervence může pomoci španělskému zdravotnickému systému, zejména primární péči, tím, že pomáhá zvládat pacienty s rizikem KVO a snižuje náklady na zdravotní péči. Snížení spotřeby červeného a zpracovaného masa má navíc vliv na globální oteplování a udržitelnost životního prostředí, což přispívá k dosažení 12. SDG.

2. CÍLE

   Hlavní cíl:

   Vyvinout dietní intervenci, která podpoří redukci SFA eliminací konzumace červeného a zpracovaného masa, a vyhodnotit její vliv na lipidové a kardiovaskulární rizikové markery u dospělých pacientů s dyslipidémií.

   Konkrétní cíle:

   1. Vyvinout nezbytné prvky pro realizaci dietní intervence, která podporuje eliminaci červeného a zpracovaného masa u dospělých pacientů s dyslipidémií.
   2. Testovat účinnost dietního přístupu, který vylučuje červené a zpracované maso, v kontextu středomořské diety, na LDL-C a kyselině palmitové (hlavní výsledky) po osmi týdnech intervence, ve srovnání s obvyklým přístupem sestávajícím z doporučení pro zdravější životní styl.
   3. Stanovit metabolické změny, ke kterým dochází paralelně se změnami příjmu SFA z červeného a zpracovaného masa, prostřednictvím kompletního lipidového a metabolomického profilu, jakož i stanovení dalších intermediárních biomarkerů CVD.
   4. Vyhodnotit vliv intervence na příjem stravy a další faktory životního stylu.
   5. Posoudit vliv intervence na složení střevní mikroflóry a jejích odvozených plazmatických metabolitů.
   6. Založit pracovní panel pacientů a veřejnosti (PPI), stejně jako zdravotníků, aby se zlepšilo provádění, plánování a řízení výzkumu a také šíření výsledků projektu.
3. POSTUPY A SBĚR ÚDAJŮ

Studie CADIMED je randomizovaná, kontrolovaná nutriční intervenční studie (provedení dvouramenné paralelní skupiny), která bude hodnotit účinek osmitýdenní behaviorální intervence sestávající ze středomořské stravovací zvyklosti s vyloučením červeného a zpracovaného masa ve srovnání s obecným doporučení pro snížení příjmu SFA u pacientů s vysokým LDL-C. Za tímto účelem bude vybráno 156 pacientů ve věku ≥ 18 let s dyslipidémií a vyjádřenou touhou zlepšit svou dietu a snížit riziko KVO.

3.1. Nábor a předvýběr pacientů

Počáteční nábor bude veden prostřednictvím zdravotnických pracovníků na klinikách primární nebo sekundární péče, kteří pomohou distribuovat informace pro účast ve studii. Účastníci, kteří mají zájem, budou kontaktovat výzkumný tým telefonicky nebo e-mailem, aby potvrdili, že splňují kritéria pro zařazení, prostřednictvím krátkého úvodního dotazníku předběžného screeningu. Dobrovolníci, kteří splňují kritéria pro zařazení, budou naplánováni na úvodní návštěvu výzkumného týmu a klinického týmu v nemocnici Virgen de las Nieves (Granada).

3.2. Informovaný souhlas

Během úvodní návštěvy výzkumného týmu budou pacientům poskytnuty informace o studii (informační list pacienta a formulář informovaného souhlasu) a bude přečten a podepsán formulář informovaného souhlasu. Pacienti budou mít možnost klást otázky týkající se studie a účasti a ti, kteří vyplní formulář informovaného souhlasu, budou zapsáni.

3.3. Dotazníky a měření

Výzkumný tým zadá dotazník pro sběr demografických charakteristik pacienta, včetně věku, pohlaví, vzdělání, socioekonomické třídy, příjmu alkoholu, fyzické aktivity, stravy a kouření, pomocí elektronické databáze sběru dat (RedCap). Klinický tým z nemocnice Virgen de las Nieves bude odpovědný za registraci klinických údajů souvisejících s anamnézou a/nebo užíváním léků. Výška, váha a krevní tlak budou měřeny podle standardizovaného protokolu na začátku a při sledování. Ke shromažďování údajů o stravě prostřednictvím 24hodinového stažení bude také použita webová stránka studie (navržená speciálně k provedení intervence). Tato webová stránka bude obsahovat jedinečný kód každého pacienta a vložený dietní dotazník, který by měl být vyplněn alespoň dvakrát týdně během prvního a posledního týdne intervence, abyste získali platná měření obvyklého příjmu. Kromě toho bude na začátku také vyplněn dotazník o frekvenci jídla pokrývající předchozí 4 týdny a následná kontrola za účelem posouzení stravovacího vzorce.

3.4. Vzorky krve

Vzorky krve budou odebrány klinickým týmem během úvodní návštěvy a na konci sledování, po 8 hodinách celonočního hladovění. Tyto vzorky budou zpracovány v laboratoři nemocnice Virgen de las Nieves pro následnou analýzu v nemocnici. Část vzorků bude přenesena a analyzována v laboratoři Ústavu výživy a technologie potravin (INYTA).

3.5. Vzorky stolice

Vzorky stolice budou odebrány na začátku a na konci sledování. Pacientům bude poskytnut potřebný materiál a pokyny pro odběr a uchování vzorků. Vzorky budou zpracovány pro analýzu v laboratoři INYTA.

3.6. Randomizace a zaslepení

Jakmile se potvrdí, že účastník splňuje všechna kritéria pro zařazení, bude náhodně přidělena intervenční skupina a účastníci obdrží odpovídající vysvětlení týkající se intervence, do které byli přiděleni.

Bude použita počítačově generovaná randomizace s designem stratifikovaných bloků s pohlavím, věkem, obezitou a příjmem vlákniny jako stratifikačními proměnnými s použitím náhodně permutovaných velikostí bloků 2 a 4. Počítačový program odhalí alokační skupinu výzkumníkovi bez možnost vizualizace skupin, které budou přiřazeny budoucím pacientům.

Vzhledem k charakteru intervence nebude možné pacienty oslepit do intervenční skupiny. Nicméně měření účinnosti (primární výsledky) jsou objektivně měřené výsledky (krevní lipidy a metabolity), což znamená, že nejsou předmětem interpretace výzkumnými pracovníky, což omezuje účinek, který by na výsledky mohly mít znalosti výzkumníků o intervenční skupině. Kde je to možné, studijní tým provádějící všechna měření výsledků zůstane po celou dobu studie slepý k rozdělení do skupin. Účastníci budou znát pouze zkušební část, které jsou vystaveni, a nebudou si vědomi druhé zkušební části.

3.7. Ukončení/odstoupení a ukončení studia

Účastníci budou informováni, že mají právo ze studie kdykoli odstoupit. Účastníci, kteří byli staženi nebo přerušeni/ztraceni z důvodu sledování, nebudou nahrazeni, protože bude přijat dostatečný vzorek, který umožní míru nedokončení. Účastníci budou požádáni, aby souhlasili s používáním jejich údajů až do okamžiku přerušení/ztracení za účelem sledování.

Ukončení studie bude ukončeno po provedení všech navazujících dotazníků a měření.

3.8. Statistická analýza

1. Velikost vzorku: nedávná randomizovaná kontrolovaná studie u dospělé populace ve Spojeném království s dyslipidémií, ve které byly testovány podobné dietní přístupy ke snížení příjmu SFA, ukázala změnu LDL-C o přibližně 15 mg/dl (SD26) v intervenční skupině, která dosáhla větší snížení příjmu masa (14). Pokud bude v každé skupině přijato 78 účastníků (n = 156), bude možné detekovat minimální rozdíl 15 mg/dl mezi intervenční a kontrolní skupinou s 90% sílou, oboustranným α = 0,05 a odpovídajícím 20 % míra oděru za použití analýzy záměrné léčby.
2. Statistická analýza primárních a sekundárních výsledků: základní charakteristiky budou shrnuty pomocí deskriptivní statistiky podle ramene studie. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru STATA IC 16.0 (College Station, TX: StataCorp LLC 2019). Popisné statistiky budou vykazovány se standardní odchylkou (SD) a 95% intervaly spolehlivosti. Spojité proměnné budou prezentovány jako průměr a SD, pokud není nutné použití mediánu a mezikvartilového rozmezí. Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako četnosti a procenta. Výsledky účinnosti budou analyzovány na základě záměru léčit, to znamená, že všichni účastníci budou analyzováni podle skupiny, do které byli náhodně přiděleni, bez ohledu na jejich dodržování. Analýza opatření účinnosti bude využívat údaje od všech účastníků, pro které existuje základní a následná opatření. Lineární regresní model bude použit k výpočtu rozdílu průměrů s 95% intervaly spolehlivosti, s úpravou pro základní úrovně závislé proměnné a místa náboru. Před analýzou budou prozkoumány předpoklady lineární regrese, konkrétně homoskedasticity, a normality distribuce reziduí. Pokud tyto předpoklady nejsou splněny, budou použity vhodné neparametrické analýzy. Bude také zkoumána citlivost výsledků na zkreslení v důsledku rozdílů ve výchozích charakteristikách; stejně jako citlivost imputace chybějících výsledných dat pomocí přeneseného základního pozorování (pomocí výchozí hodnoty) a vícenásobné imputace (použití skupinové alokace a charakteristik pacienta k imputaci chybějících dat). Bude provedena průzkumná podskupinová analýza výsledků podle sociodemografických charakteristik.

3.9. Hodnocení metabolomických profilů a střevní mikroflóry

Tento projekt bude využívat metabolomický a metagenomický profilovací přístup (střevní mikrobiota) s využitím nejmodernějších analytických technologií, aby poskytl hlubší pochopení metabolických reakcí na navrhovanou dietní intervenci (eliminace příjmu červeného/zpracovaného masa) v kontextu středomořské dietní schéma. Bude provedeno profilování lipidů a kompletní metabolomická a metagenomická analýza za účelem prozkoumání specifických změn pozorovaných v intervenční skupině ve srovnání s kontrolou. Tato hodnocení budou prováděna v Ústavu výživy a technologie potravin (INYTA) nebo v laboratořích třetích stran, kde to bude potřeba. Po provedení hlavních hodnocení a s předchozím souhlasem bude přebytek těchto vzorků s odpovídajícím kódem uložen při -80ºC v systému veřejného zdraví Andaluské biobanky (PHSABB) pro další analýzu související s projektem, včetně alikvotů s leukocyty pro extrakci DNA a erytrocyty pro studium antioxidačních obranných enzymů.

3.10. Etické a právní úvahy

Studijní tým zajistí, aby tato studie byla provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace.

Protokol, formulář informovaného souhlasu a informační list účastníka byly schváleny etickou komisí: „Comité de Ética de Investigación Biomédica de la Provincia de Granada“ (CEI/CEIM Granada). Datum schválení 30. 11. 2022; Kód studie 1831-N-22

Financování této studie poskytuje:

• Ministerstvo vědy a inovací, Projekty generování znalostí 2021, PID2021-127312OA-I00
• Ministerstvo vědy a inovací, výzva Ramon y Cajal 2020, RYC2020-028818-I,

Všechna data shromážděná od pacientů budou uložena v databázi chráněné heslem a zakódována/anonymizována jedinečným kódem pro každého pacienta (RedCap). Ke všem údajům shromážděným pro studii bude mít přístup pouze výzkumný tým a zdravotnické orgány, které mají povinnost zachovávat mlčenlivost. Třetím stranám mohou být předány pouze informace, které nelze identifikovat.