Étude pour évaluer la pharmacocinétique (PK) et l'innocuité/tolérance du LYN-005 oral à action prolongée

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme âgé de ≥18 ans et ≤64 ans.
2. Diagnostic actuel de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5), confirmé par la version 7.0.2 du Mini International Neuropsychiatric Interview for Psychotic Disorder Studies (MINI).

3. Les critères psychiatriques suivants doivent être utilisés pour déterminer l'admissibilité des participants :

   1. Durée du diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif ≥ 2 ans.
   2. Ambulatoire ; non hospitalisé pour aggravation de la schizophrénie au cours des 6 derniers mois (une hospitalisation partielle pour prise en charge sociale dans ce délai est acceptable).
   3. Médicalement stable au cours du dernier mois et psychiatriquement stable sans exacerbation significative des symptômes au cours des 3 derniers mois.
4. Stabilisé sur un médicament antipsychotique oral (agent unique) pendant au moins 6 semaines au moment du dépistage.
5. Sur une dose stable de tous les médicaments non antipsychotiques autorisés (à l'exception des médicaments à utiliser au besoin) pendant au moins 1 mois avant la visite de dépistage et pour la durée de l'étude.
6. Score Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) ≤ 4 (modérément malade) lors du dépistage.
7. Score PANSS ≤ 80 points lors de la sélection.
8. Indice de masse corporelle (IMC) ≥18 kg/m2 et ≤38 kg/m2.
9. Capable de lire et de comprendre les procédures d'étude et de fournir un consentement éclairé écrit avant le lancement de toute procédure spécifique au protocole.
10. Disposé à se conformer à toutes les procédures spécifiées par le protocole et à la disponibilité pendant la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Participants atteints d'une maladie œsophagienne ou gastro-intestinale (GI) cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Rétrécissements connus tels que toile œsophagienne, sténose pylorique ou sténose de l'intestin grêle, ou participants présentant un risque élevé de sténose, par exemple, la maladie de Crohn.
   2. Diagnostic d'une affection connue pour élever ou abaisser le pH gastrique, par exemple l'achlorhydrie ou l'hypochlorhydrie.
   3. Varices antérieures ou obstructions de l'intestin grêle ou du gros intestin.
   4. Antécédents de chirurgie abdominale ou gastro-intestinale supérieure (les procédures laparoscopiques antérieures sans complications, y compris l'appendicectomie ou la colectomie, sont autorisées).
   5. Antécédents de dysphagie ou d'aspiration au cours des 5 dernières années.
   6. Antécédents de trouble de la motilité œsophagienne ou traitement en cours pour un trouble de la motilité gastrique.
   7. Antécédents importants de diarrhée ou de constipation dans les 3 mois suivant le dépistage. Pour la constipation, 2 ou plus des événements suivants au cours des 12 mois précédents (les épisodes n'ont pas besoin d'être consécutifs) : i. Forcer > 1/4 des défécations ; ii. Selles grumeleuses ou dures > 1/4 des défécations ; iii. Sensation d'évacuation incomplète > 1/4 des défécations ; iv. Sensation d'obstruction/blocage anorectal > 1/4 des défécations ; v .Manœuvres manuelles pour faciliter >1/4 des défécations (par exemple, évacuation digitale, soutien du plancher pelvien) ; vi.<3 défécations par semaine ; vii. Les selles molles ne sont pas présentes et les critères de syndrome du côlon irritable sont insuffisants.
   8. Plusieurs épisodes de douleurs abdominales dans les 3 mois suivant le dépistage.
   9. Dysménorrhée ou ménorragie modérée ou sévère (avec utilisation d'analgésiques) dans les 3 mois suivant le dépistage.
   10. Antécédents de reflux acide modéré à sévère ou score ≥ 2 sur l'échelle de gravité du reflux acide (ARSS) [2], indiquant des symptômes modérés à sévères.
2. Score du questionnaire PILL-5 de 5 ou plus.

3. Antécédents médicaux ou diagnostics actuels indiquant la présence de l'une des conditions ci-dessous :

   1. Présence d'une condition médicale incontrôlée, instable et cliniquement significative qui pourrait mettre le participant en danger en raison de sa participation à l'étude, interférer avec la capacité du participant à participer à l'étude ou influencer l'interprétation des évaluations de sécurité ou pharmacocinétiques.
   2. Antécédents d'événement cardiovasculaire majeur (infarctus du myocarde, chirurgie cardiaque ou revascularisation, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque avec 6 mois de dépistage.
   3. Toute maladie cliniquement significative, intervention médicale ou chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant le dépistage.
   4. Statut immunodéprimé connu, y compris les personnes qui ont subi une transplantation d'organe, qui sont immunosupprimées pour une maladie à médiation immunitaire ou qui sont positives pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
   5. Test positif pour l'hépatite B ou C active lors du dépistage. Les participants avec une infection à l'hépatite B traitée avec succès qui a été résolue depuis plus d'un an ou une infection à l'hépatite C traitée avec succès ne seront pas exclus.
   6. Donné plus de 250 ml de sang dans les 30 jours suivant le dépistage.
   7. Avoir des difficultés avec la ponction veineuse/cannulation, y compris la difficulté à accéder aux veines pour le prélèvement sanguin et/ou des antécédents de coagulopathie ou d'endocardite.
   8. Diagnostic actuel du DSM-5 d'épisode dépressif majeur, de trouble panique, d'agoraphobie, de trouble d'anxiété sociale, de trouble obsessionnel-compulsif, de trouble de stress post-traumatique, de trouble d'anxiété généralisée sur la MINI 7.0.2 ou au jugement de l'enquêteur. (Notez que les personnes souffrant de dépression secondaire à un trouble schizo-affectif sont éligibles).
   9. Idées suicidaires associées à une intention réelle et à une méthode ou à un plan au cours des 6 derniers mois, telles que mesurées par l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS ; c'est-à-dire, les réponses "Oui" aux éléments 4 ou 5) lors du dépistage ou du jour -7 , ou avoir fait une tentative de suicide au cours des 2 dernières années.
   10. Trouble convulsif connu ou soupçonné (non fébrile).
   11. Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques.
   12. Courant ou antécédent de dyskinésie tardive cliniquement significative.
   13. Diagnostic connu ou suspecté de déficience intellectuelle ou de trouble cérébral organique ou autre diagnostic principalement responsable des symptômes actuels et de la déficience fonctionnelle.
   14. Médicalement non-adhérent dans la prise en charge de sa schizophrénie/trouble schizo-affectif.

4. Utilisation des médicaments/traitements ci-dessous dans les 2 semaines précédant l'inscription, y compris :

   1. Inhibiteurs de la pompe à protons ou bloqueurs H2.
   2. Agents procinétiques.
   3. Médicaments pouvant interférer avec l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion de la rispéridone, par exemple : i. Médicaments métabolisés par la voie du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), tels que les antibiotiques macrolides et les antifongiques azolés) ; ii. Inducteurs et inhibiteurs modérés ou puissants de l'enzyme glycoprotéine p du CYP3A4 (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, phénobarbital, itraconazole, vérapamil); iii. Inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) (par exemple, fluoxétine, combinaisons de fluoxétine, paroxétine ou quinidine).
   4. Médicaments concomitants, remèdes naturels, suppléments ou vitamines associés à des modifications de la motilité gastrique ou du pH. L'utilisation d'antiacides est autorisée, sauf dans les 2 heures suivant l'administration de LYN-005.
   5. Utilisation de plus d'un antidépresseur ; ou si sur un seul, un changement de dose dans les 6 semaines suivant le dépistage.
   6. Utilisation d'antipsychotiques de dépôt dans les 9 mois suivant le dépistage.
   7. Thérapie électroconvulsive dans les 3 mois suivant le dépistage.

5. Les participants présentant une sécurité anormale cliniquement significative (par ex. examen physique, signes vitaux) ou des évaluations de laboratoire de sécurité, en particulier :

   1. Présence d'un résultat de laboratoire anormal cliniquement significatif sur les tests de sécurité sanguins ou urinaires lors du dépistage.
   2. Anémie (hémoglobine inférieure à la limite inférieure de la plage de référence normale) lors du dépistage.
   3. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≥3,0 × limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale ≥1,5 × LSN.
   4. Insuffisance rénale modérée ou sévère au dépistage (taux de filtration glomérulaire <60 ml/min, tel que déterminé à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault).
   5. Fréquence cardiaque <50 battements par minute (bpm).
   6. Pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou tension artérielle diastolique ≥ 100 mmHg lors du dépistage.
   7. Hypotension orthostatique (ou antécédent d'hypotension orthostatique), définie comme une diminution de ≥ 20 millimètres de mercure (mmHg) de la pression systolique ou une diminution de ≥ 10 mm Hg de la pression diastolique après 2 minutes en position debout, ou si la position debout provoque des signes et des symptômes , à la projection ou au jour -7
   8. Hémoglobine glyquée (HbA1c) ≥ 7,0 %.
   9. Test de sang occulte dans les selles positif.
   10. Élévation de la prolactine cliniquement significative (≥ 200 ng/mL pour les femmes ; ≥ 100 ng/mL pour les hommes).

6. Participants avec les modèles de consommation de substances spécifiés ci-dessous :

   1. Satisfaction des critères du DSM-5 pour les troubles modérés ou graves liés à l'utilisation de substances (à l'exclusion de la nicotine et de la caféine) dans les 6 mois suivant le dépistage.
   2. Antécédents de consommation d'alcool dépassant l'usage modéré ; chez les hommes dépassant 21 unités par semaine et chez les femmes dépassant 14 unités par semaine (1 unité = 360 ml de bière, 25 ml de spiritueux à 40 % ou 125 ml de vin) au cours du mois précédent. Les participants ne sont pas autorisés à consommer de l'alcool pendant le séjour en hospitalisation ni 12 heures avant toute visite à la clinique en ambulatoire.
   3. Alcootest positif à l'éthanol au dépistage ou au jour -7.
   4. Dépistage positif des drogues dans l'urine pour les substances d'abus autres que le cannabis lors du dépistage ou du jour -7.
   5. Consommation importante de nicotine (consommation quotidienne de > 40 cigarettes ou > 36 mg de nicotine provenant d'autres sources [p. ex., produits de vapotage]) ou consommation quotidienne de tabac sans fumée.

7. Participants en âge de procréer qui sont (hétéro) sexuellement actifs mais qui ne veulent pas utiliser des moyens de contraception acceptables via le suivi de sécurité (SFU). Pour plus de clarté, les participants qui sont au moins 1 an après la ménopause ne sont pas en mesure de procréer. Les moyens de contraception acceptables comprennent :

   1. Participants qui ont été stérilisés chirurgicalement (hommes qui ont subi une vasectomie au moins 3 mois avant LYN-005 et qui ont un test de numération des spermatozoïdes négatif documenté ; femmes qui ont subi une ligature des trompes ou une hystérectomie).
   2. Femmes en âge de procréer : diaphragme, injectable, contraceptifs oraux/timbres pendant au moins 6 semaines, éponge contraceptive, implant ou dispositif intra-utérin en cours d'utilisation avant l'inscription.
   3. Hommes : préservatif en combinaison avec l'un des moyens de contraception ci-dessus.
   4. Tous les participants : l'abstinence peut être un moyen de contraception acceptable tant que l'individu consent à initier l'utilisation immédiate d'une protection à double barrière pour la durée de l'étude en cas de rapports sexuels (hétéro).
8. Participants qui allaitent ou qui ont des tests de grossesse positifs ou indéterminés lors du dépistage (test sérique) ou du jour -7 (test d'urine).
9. Utilisation de tout agent expérimental dans les 1 mois ou 5 demi-vies du dépistage, selon la plus longue.
10. Les participants qui sont des employés ou des membres de la famille immédiate d'employés du site, du commanditaire ou de fournisseurs liés à l'étude.
11. Antécédents de réaction allergique ou d'hypersensibilité grave à la rispéridone ou aux excipients LYN-005 (se référer à la brochure de l'investigateur).
12. Participants ayant des antécédents de radiographie, de tomodensitométrie ou d'angiographie de l'abdomen dans l'année suivant le dépistage.
13. Participants avec un statut de métaboliseur faible ou sous-déterminé du CYP2D6 basé sur des tests génétiques.