Estudo para avaliar a farmacocinética (PK) e a segurança/tolerabilidade do LYN-005 oral de ação prolongada

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher com idade ≥18 e ≤64 anos.
2. Diagnóstico atual de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5), conforme confirmado pela Mini International Neuropsychiatric Interview for Psychotic Disorder Studies (MINI) versão 7.0.2.

3. Os seguintes critérios psiquiátricos devem ser usados ​​para determinar a elegibilidade do participante:

   1. Duração do diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo de ≥2 anos.
   2. Ambulatorial; não hospitalizado por piora da esquizofrenia nos últimos 6 meses (internação parcial para controle social dentro desse período é aceitável).
   3. Clinicamente estável no último mês e psiquiatricamente estável sem exacerbação significativa dos sintomas nos últimos 3 meses.
4. Estabilizado com um medicamento antipsicótico oral (agente único) por um período mínimo de 6 semanas no momento da triagem.
5. Em uma dosagem estável de todos os medicamentos não antipsicóticos permitidos (exceto medicamentos a serem usados ​​conforme necessário) por pelo menos 1 mês antes da visita de triagem e durante o estudo.
6. Pontuação de gravidade da impressão clínica global (CGI-S) ≤4 (moderadamente doente) na triagem.
7. Pontuação PANSS de ≤80 pontos na triagem.
8. Índice de massa corporal (IMC) ≥18 kg/m2 e ≤38 kg/m2.
9. Capaz de ler e entender os procedimentos do estudo e fornecer consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento específico do protocolo.
10. Disposto a cumprir todos os procedimentos especificados no protocolo e disponibilidade para a duração do estudo.

Critério de exclusão:

1. Participantes com doença esofágica ou gastrointestinal (GI) clinicamente significativa, incluindo, entre outros:

   1. Estenoses conhecidas, como rede esofágica, estenose pilórica ou estenose do intestino delgado, ou participantes com alto risco de estenose, por exemplo, doença de Crohn.
   2. Diagnóstico de uma condição conhecida por elevar ou diminuir o pH gástrico, por exemplo, acloridria ou hipocloridria.
   3. Varizes prévias ou obstruções do intestino delgado ou grosso.
   4. Cirurgia abdominal ou gastrointestinal superior anterior (são permitidos procedimentos laparoscópicos não complicados anteriores, incluindo apendicectomia ou colectomia).
   5. História de disfagia ou aspiração nos últimos 5 anos.
   6. História de um distúrbio de motilidade esofágica ou em tratamento para um distúrbio de motilidade gástrica.
   7. Histórico significativo de diarreia ou constipação dentro de 3 meses após a triagem. Para constipação, 2 ou mais dos seguintes sintomas nos 12 meses anteriores (os episódios não precisam ser consecutivos): i. Esforço >1/4 das defecações; ii. Fezes irregulares ou duras >1/4 das defecações; iii. Sensação de evacuação incompleta >1/4 das defecações; 4. Sensação de obstrução/bloqueio anorretal >1/4 das defecações; v. Manobras manuais para facilitar >1/4 das defecações (por exemplo, evacuação digital, apoio do assoalho pélvico); vi.<3 defecações por semana; vii. Fezes moles não estão presentes e não há critérios suficientes para a síndrome do intestino irritável.
   8. Múltiplos episódios de dor abdominal dentro de 3 meses após a triagem.
   9. Dismenorreia ou menorragia moderada ou grave (com uso de analgésicos) dentro de 3 meses após a triagem.
   10. História de doença do refluxo ácido moderada a grave ou pontuação ≥2 na escala de gravidade do refluxo ácido (ARSS) [2] , indicando sintomas moderados a graves.
2. Pontuação do questionário PILL-5 de 5 ou mais.

3. Histórico médico ou diagnósticos atuais indicando a presença de qualquer uma das condições abaixo:

   1. Presença de uma condição médica descontrolada, instável e clinicamente significativa que possa colocar o participante em risco devido à participação no estudo, interferir na capacidade do participante de participar do estudo ou influenciar a interpretação da segurança ou avaliações PK.
   2. Histórico de evento cardiovascular maior (infarto do miocárdio, cirurgia cardíaca ou revascularização, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) ou hospitalização por insuficiência cardíaca com 6 meses de triagem.
   3. Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico ou cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a triagem.
   4. Estado imunocomprometido conhecido, incluindo indivíduos que foram submetidos a transplante de órgãos, em imunossupressão para uma doença mediada pelo sistema imunológico ou são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
   5. Teste positivo para hepatite B ou C ativa na triagem. Os participantes com infecção por hepatite B tratada com sucesso que tenha sido resolvida por mais de 1 ano ou infecção por hepatite C tratada com sucesso não serão excluídos.
   6. Doou mais de 250 mL de sangue em 30 dias após a triagem.
   7. Têm dificuldades com punção venosa/canulação, incluindo dificuldade em acessar as veias para coleta de sangue e/ou história de coagulopatia ou endocardite.
   8. Diagnóstico DSM-5 atual de episódio depressivo maior, transtorno do pânico, agorafobia, transtorno de ansiedade social, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade generalizada no MINI 7.0.2 ou no julgamento do Investigador. (Observe que os indivíduos com depressão secundária ao transtorno esquizoafetivo são elegíveis).
   9. Ideação suicida associada à intenção real e a um método ou plano nos últimos 6 meses, conforme medido pela Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS; ou seja, respostas "Sim" nos itens 4 ou 5) na Triagem ou Dia -7 , ou ter feito uma tentativa de suicídio nos últimos 2 anos.
   10. Distúrbio convulsivo conhecido ou suspeito (não febril).
   11. História de síndrome neuroléptica maligna.
   12. Atual ou história de discinesia tardia clinicamente significativa.
   13. Diagnóstico conhecido ou suspeito de deficiência intelectual ou distúrbio cerebral orgânico ou outro diagnóstico que seja o principal responsável pelos sintomas atuais e comprometimento funcional.
   14. Medicamente não aderente no manejo de sua esquizofrenia/transtorno esquizoafetivo.

4. Uso dos medicamentos/tratamentos abaixo nas 2 semanas anteriores à inscrição, incluindo:

   1. Inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores de H2.
   2. Agentes procinéticos.
   3. Medicamentos que podem interferir na absorção, metabolismo ou excreção da risperidona, por exemplo: i. Drogas metabolizadas pela via do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), como antibióticos macrólidos e antifúngicos azólicos); ii. Indutores e inibidores moderados ou fortes da enzima p-glicoproteína CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, fenobarbital, itraconazol, verapamil); iii. Inibidores moderados ou fortes do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) (por exemplo, fluoxetina, combinações de fluoxetina, paroxetina ou quinidina).
   4. Medicamentos concomitantes, remédios naturais, suplementos ou vitaminas associados a alterações na motilidade ou pH gástrico. O uso de antiácidos é permitido, exceto dentro de 2 horas após a administração do LYN-005.
   5. Uso de mais de um antidepressivo; ou se em apenas um, uma mudança na dose dentro de 6 semanas após a triagem.
   6. Uso de antipsicótico de depósito dentro de 9 meses após a triagem.
   7. Terapia eletroconvulsiva dentro de 3 meses da triagem.

5. Participantes com segurança anormal clinicamente significativa (por exemplo, exame físico, sinal vital) ou avaliações laboratoriais de segurança, especificamente:

   1. Presença de um resultado laboratorial anormal clinicamente significativo em testes de segurança de sangue ou urina na triagem.
   2. Anemia (hemoglobina abaixo do limite inferior do intervalo de referência normal) na triagem.
   3. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≥3,0 × limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total ≥1,5 × LSN.
   4. Insuficiência renal moderada ou grave na triagem (taxa de filtração glomerular <60 mL/min, conforme determinado pela fórmula de Cockcroft-Gault).
   5. Frequência cardíaca <50 batimentos por minuto (bpm).
   6. Pressão arterial sistólica ≥150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg na triagem.
   7. Hipotensão ortostática (ou história de hipotensão ortostática), definida como uma diminuição de ≥20 milímetros de mercúrio (mmHg) na pressão sistólica ou uma diminuição de ≥10 mmHg na pressão diastólica após 2 minutos de pé, ou se ficar de pé causar sinais e sintomas , na Triagem ou Dia -7
   8. Hemoglobina glicada (HbA1c) ≥7,0%.
   9. Teste de sangue oculto nas fezes positivo.
   10. Elevação clinicamente significativa da prolactina (≥200 ng/mL para mulheres; ≥100 ng/mL para homens).

6. Participantes com os padrões de uso de substâncias especificados abaixo:

   1. Cumprimento dos critérios do DSM-5 para transtorno moderado ou grave por uso de substâncias (excluindo nicotina e cafeína) dentro de 6 meses da triagem.
   2. História de consumo de álcool superior ao uso moderado; em homens excedendo 21 unidades por semana e em mulheres excedendo 14 unidades por semana (1 unidade = 360 ml de cerveja, 25 ml de destilado a 40% ou 125 ml de vinho) no último mês. Os participantes não estão autorizados a consumir álcool durante a internação nem 12 horas antes de qualquer visita clínica enquanto ambulatorial.
   3. Bafômetro de etanol positivo na Triagem ou Dia -7.
   4. Triagem de drogas de urina positiva para substâncias de abuso que não sejam cannabis na Triagem ou Dia -7.
   5. Uso pesado de nicotina (consumo de > 40 cigarros ou > 36 mg de nicotina de outras fontes [por exemplo, produtos vaping] diariamente) ou uso diário de tabaco sem fumaça.

7. Participantes com potencial reprodutivo que são (hetero) sexualmente ativos, mas não desejam usar meios aceitáveis ​​de contracepção por meio do Acompanhamento de Segurança (SFU). Para maior clareza, os participantes que estão há pelo menos 1 ano na pós-menopausa não têm potencial reprodutivo. Meios aceitáveis ​​de contracepção incluem:

   1. Participantes que foram esterilizados cirurgicamente (homens que foram submetidos a uma vasectomia pelo menos 3 meses antes do LYN-005 e têm um teste de contagem de esperma negativo documentado; mulheres que foram submetidas a laqueadura ou histerectomia).
   2. Mulheres com potencial reprodutivo: contraceptivos de diafragma, injetáveis, orais/adesivos por um período mínimo de 6 semanas, esponja anticoncepcional, implante ou dispositivo intrauterino em uso antes da inscrição.
   3. Homens: preservativo em combinação com qualquer um dos meios de contracepção acima.
   4. Todos os participantes: a abstinência pode ser um meio aceitável de contracepção, desde que o indivíduo consinta em iniciar o uso imediato da proteção de barreira dupla durante o estudo, caso ocorra relação sexual (hetero).
8. Participantes que estejam amamentando ou que tenham testes de gravidez positivos ou indeterminados na Triagem (teste de soro) ou Dia -7 (teste de urina).
9. Uso de qualquer agente experimental dentro de 1 mês ou 5 meias-vidas de triagem, o que for mais longo.
10. Participantes que são funcionários ou familiares imediatos de funcionários do site, Patrocinador ou fornecedores relacionados ao estudo.
11. História de uma reação alérgica grave ou de hipersensibilidade à risperidona ou aos excipientes LYN-005 (consulte a Brochura do Investigador).
12. Participantes com história de raio-X, tomografia computadorizada ou angiografia do abdome dentro de um ano da triagem.
13. Participantes com status metabolizador pobre ou subdeterminado do CYP2D6 com base em testes genéticos.