Undersøgelse til evaluering af farmakokinetikken (PK) og sikkerhed/tolerabilitet af langtidsvirkende oral LYN-005

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde i alderen ≥18 og ≤64 år.
2. Nuværende diagnose af skizofreni eller skizoaffektiv lidelse i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) kriterier som bekræftet af Mini International Neuropsychiatric Interview for Psychotic Disorder Studies (MINI) version 7.0.2.

3. Følgende psykiatriske kriterier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse:

   1. Varighed af diagnosen skizofreni eller skizoaffektiv lidelse på ≥2 år.
   2. Ambulant; ikke indlagt på grund af forværring af skizofreni inden for de sidste 6 måneder (delvis indlæggelse til social ledelse inden for dette tidsrum er acceptabelt).
   3. Medicinsk stabil over den sidste måned og psykiatrisk stabil uden væsentlig symptomforværring de sidste 3 måneder.
4. Stabiliseret på en oral antipsykotisk medicin (single agent) i minimum 6 uger på screeningstidspunktet.
5. På en stabil dosis af alle tilladte ikke-antipsykotiske lægemidler (undtagen medicin, der skal anvendes efter behov) i mindst 1 måned før screeningsbesøget og i undersøgelsens varighed.
6. Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) score på ≤4 (moderat syg) ved screening.
7. PANSS-score på ≤80 point ved screening.
8. Body mass index (BMI) ≥18 kg/m2 og ≤38 kg/m2.
9. Kunne læse og forstå undersøgelsesprocedurer og give skriftligt informeret samtykke før påbegyndelse af protokolspecifikke procedurer.
10. Villig til at overholde alle protokol-specificerede procedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med kendt klinisk signifikant esophageal eller gastrointestinal (GI) sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   1. Kendte forsnævringer såsom esophageal web, pylorusstenose eller tyndtarmsforsnævring eller deltagere med høj risiko for forsnævring, f.eks. Crohns sygdom.
   2. Diagnose af en tilstand, der vides at hæve eller sænke gastrisk pH, fx achlorhydria eller hypochlorhydria.
   3. Tidligere varicer eller tynd- eller tyktarmsobstruktioner.
   4. Forudgående abdominal eller øvre gastrointestinal kirurgi (forudgående ukomplicerede laparoskopiske procedurer, herunder appendektomi eller kolektomi er tilladt).
   5. Anamnese med dysfagi eller aspiration inden for de sidste 5 år.
   6. Anamnese med en esophageal motilitetsforstyrrelse eller under behandling for en gastrisk motilitetsforstyrrelse.
   7. Signifikant anamnese med diarré eller forstoppelse inden for 3 måneder efter screening. For forstoppelse, 2 eller flere af følgende i de foregående 12 måneder (episoderne behøver ikke at være fortløbende): i. Overbelastning >1/4 af afføringen; ii. Klumpet eller hård afføring >1/4 af afføringen; iii. Fornemmelse af ufuldstændig evakuering >1/4 af afføringen; iv. Fornemmelse af anorektal obstruktion/blokering >1/4 af afføringen; v .Manuelle manøvrer for at lette >1/4 af afføringen (f.eks. digital evakuering, understøttelse af bækkenbunden); vi. <3 afføringer om ugen; vii. Løs afføring er ikke til stede, og der er utilstrækkelige kriterier for irritabel tyktarm.
   8. Flere episoder med mavesmerter inden for 3 måneder efter screening.
   9. Moderat eller svær dysmenoré eller menorragi (ved brug af smertestillende medicin) inden for 3 måneder efter screening.
   10. Anamnese med moderat til svær Acid Reflux Disease eller en score på ≥2 på Acid Reflux Severity Scale (ARSS) [2], hvilket indikerer moderate til svære symptomer.
2. PILL-5 spørgeskemascore på 5 eller højere.

3. Sygehistorie eller aktuelle diagnoser, der indikerer tilstedeværelsen af ​​en af ​​nedenstående tilstande:

   1. Tilstedeværelse af en ukontrolleret, ustabil, klinisk signifikant medicinsk tilstand, der kan bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen, forstyrre deltagerens evne til at deltage i undersøgelsen eller påvirke fortolkningen af ​​sikkerheds- eller farmakokinetiske vurderinger.
   2. Anamnese med en større kardiovaskulær hændelse (myokardieinfarkt, hjertekirurgi eller revaskularisering, ustabil angina, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald) eller en hospitalsindlæggelse for hjertesvigt med 6 måneders screening.
   3. Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk eller kirurgisk procedure eller traume inden for 4 uger efter screening.
   4. Kendt immunkompromitteret status, herunder personer, der har gennemgået organtransplantation, på immunsuppression for en immunmedieret sygdom eller er positive for human immundefektvirus (HIV).
   5. Positiv test for aktiv hepatitis B eller C ved screening. Deltagere med succesfuldt behandlet hepatitis B-infektion, som har været løst i mere end 1 år, eller succesfuldt behandlet hepatitis C-infektion vil ikke blive udelukket.
   6. Donerede mere end 250 ml blod inden for 30 dage efter screening.
   7. Har problemer med venepunktur/kanylering, herunder vanskeligheder med at få adgang til vener til blodprøvetagning og/eller tidligere koagulopati eller endokarditis.
   8. Aktuel DSM-5-diagnose af svær depressiv episode, panikangst, agorafobi, social angstlidelse, tvangslidelse, posttraumatisk stresslidelse, generaliseret angstlidelse på MINI 7.0.2 eller efter efterforskerens vurdering. (Bemærk, at personer med depression sekundært til skizoaffektiv lidelse er kvalificerede).
   9. Selvmordstanker forbundet med faktiske hensigter og en metode eller plan inden for de seneste 6 måneder, som målt ved Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS; dvs. "Ja" svar på punkt 4 eller 5) ved screening eller dag -7 , eller have foretaget et selvmordsforsøg inden for de sidste 2 år.
   10. Kendt eller mistænkt (ikke-feber) anfaldslidelse.
   11. Anamnese med malignt neuroleptikasyndrom.
   12. Aktuel eller historie med klinisk signifikant tardiv dyskinesi.
   13. Kendt eller mistænkt diagnose af intellektuel funktionsnedsættelse eller organisk hjernesygdom eller anden diagnose, der primært er ansvarlig for aktuelle symptomer og funktionsnedsættelse.
   14. Medicinsk ikke-adhærente i håndteringen af ​​deres skizofreni/skizoaffektive lidelse.

4. Brug af nedenstående medicin/behandlinger i de 2 uger før tilmelding, herunder:

   1. Protonpumpehæmmere eller H2-blokkere.
   2. Prokinetiske midler.
   3. Medicin, der kan forstyrre absorption, metabolisme eller udskillelse af risperidon, f.eks.: i. Lægemidler metaboliseret via cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) vej, såsom makrolidantibiotika og azol antimykotika); ii. Moderate eller stærke CYP3A4 p-glycoprotein enzyminducere og inhibitorer (carbamazepin, phenytoin, rifampicin, phenobarbital, itraconazol, verapamil); iii. Moderate eller stærke cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) hæmmere (f.eks. fluoxetin, fluoxetinkombinationer, paroxetin eller quinidin).
   4. Samtidig medicin, naturlægemidler, kosttilskud eller vitaminer, der er forbundet med ændringer i mavemotilitet eller pH. Brug af antacida er tilladt, undtagen inden for 2 timer efter dosering med LYN-005.
   5. Brug af mere end ét antidepressivum; eller hvis kun én, en ændring i dosis inden for 6 uger efter screening.
   6. Depot brug af antipsykotisk medicin inden for 9 måneder efter screening.
   7. Elektrokonvulsiv behandling inden for 3 måneder efter screening.

5. Deltagere med klinisk signifikant unormal sikkerhed (f.eks. fysisk undersøgelse, vitale tegn) eller sikkerhedslaboratorievurderinger, specifikt:

   1. Tilstedeværelse af et klinisk signifikant unormalt laboratorieresultat på blod- eller urinsikkerhedsprøver ved screening.
   2. Anæmi (hæmoglobin under nedre grænse for normalt referenceområde) ved screening.
   3. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≥3,0 × øvre normalgrænse (ULN) eller total bilirubin ≥1,5 × ULN.
   4. Moderat eller svær nyreinsufficiens ved screening (glomerulær filtrationshastighed <60 ml/min, bestemt ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen).
   5. Puls <50 slag i minuttet (bpm).
   6. Systolisk blodtryk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg ved screening.
   7. Ortostatisk hypotension (eller historie med ortostatisk hypotension), defineret som et fald på ≥20 millimeter kviksølv (mmHg) i systolisk tryk eller et fald på ≥10 mm Hg i diastolisk tryk efter 2 minutters stående, eller hvis stående forårsager tegn og symptomer , ved Fremvisning eller Dag -7
   8. Glyceret hæmoglobin (HbA1c) ≥7,0 %.
   9. Positiv fækal okkult blodprøve.
   10. Klinisk signifikant prolaktinstigning (≥200 ng/ml for kvinder; ≥100 ng/ml for mænd).

6. Deltagere med nedenstående angivne mønstre for stofbrug:

   1. Opfyldelse af DSM-5-kriterierne for moderat eller svær stofbrugsforstyrrelse (eksklusive nikotin og koffein) inden for 6 måneder efter screening.
   2. Historie med alkoholforbrug, der overstiger moderat brug; hos hanner, der overstiger 21 enheder om ugen og hos kvinder, der overstiger 14 enheder om ugen (1 enhed = 360 ml øl, 25 ml 40 % spiritus eller 125 ml vin) i løbet af den seneste måned. Deltagerne må ikke indtage alkohol under indlæggelsen og heller ikke 12 timer før ethvert klinikbesøg, mens de er ambulant.
   3. Positiv ethanolalkometer ved screening eller dag -7.
   4. Positiv urinstofscreening for andre misbrugsstoffer end hash ved screening eller dag -7.
   5. Kraftig nikotinbrug (forbrug af >40 cigaretter eller >36 mg nikotin fra andre kilder [f.eks. vapingprodukter] dagligt) eller daglig brug af røgfri tobak.

7. Deltagere med reproduktionspotentiale, som er (hetero) seksuelt aktive, men uvillige til at bruge acceptable præventionsmidler gennem sikkerhedsopfølgningen (SFU). For klarhedens skyld er deltagere, der er mindst 1 år efter overgangsalderen, ikke af reproduktionspotentiale. Acceptable præventionsmidler omfatter:

   1. Deltagere, der er blevet kirurgisk steriliseret (mænd, der har gennemgået en vasektomi mindst 3 måneder før LYN-005 og har en dokumenteret negativ spermtællingstest; kvinder, der har gennemgået tubal ligering eller hysterektomi).
   2. Kvinder med reproduktionspotentiale: diafragma, injicerbare, orale/plasterpræventionsmidler i mindst 6 uger, præventionssvamp, implantat eller intrauterin enhed i brug før tilmelding.
   3. Mænd: kondom i kombination med en af ​​ovenstående præventionsmidler.
   4. Alle deltagere: afholdenhed kan være et acceptabelt præventionsmiddel, så længe individet giver samtykke til at påbegynde øjeblikkelig brug af dobbeltbarrierebeskyttelse under undersøgelsens varighed, hvis der skulle forekomme (hetero) seksuelt samleje.
8. Deltagere, der ammer, eller som har positive eller ubestemte graviditetstest ved enten Screening (serumtest) eller Dag -7 (urintest).
9. Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 1 måned eller 5 halveringstider efter screening, alt efter hvad der er længst.
10. Deltagere, der er ansatte eller nærmeste familiemedlemmer til ansatte på webstedet, sponsor eller undersøgelsesrelaterede leverandører.
11. Anamnese med en alvorlig allergisk eller overfølsomhedsreaktion over for risperidon eller LYN-005 hjælpestoffer (se Investigator's Brochure).
12. Deltagere med røntgen, computertomografi eller angiogram af maven inden for et år efter screening.
13. Deltagere med CYP2D6 dårlig eller underbestemt metaboliseringsstatus baseret på genetisk testning.