Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik (PK) und Sicherheit/Verträglichkeit von langwirksamem oralem LYN-005

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich im Alter von ≥18 und ≤64 Jahren.
2. Aktuelle Diagnose von Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5), bestätigt durch das Mini International Neuropsychiatric Interview for Psychotic Disorder Studies (MINI) Version 7.0.2.

3. Die folgenden psychiatrischen Kriterien sind zur Bestimmung der Teilnahmeberechtigung heranzuziehen:

   1. Dauer der Diagnose einer Schizophrenie oder schizoaffektiven Störung von ≥2 Jahren.
   2. Ambulant; innerhalb der letzten 6 Monate nicht wegen Verschlechterung der Schizophrenie ins Krankenhaus eingeliefert wurden (teilweiser Krankenhausaufenthalt für soziales Management innerhalb dieses Zeitraums ist akzeptabel).
   3. Medizinisch stabil im letzten Monat und psychiatrisch stabil ohne signifikante Symptomverschlechterung in den letzten 3 Monaten.
4. Stabilisiert auf einem oralen antipsychotischen Medikament (Einzelmittel) für mindestens 6 Wochen zum Zeitpunkt des Screenings.
5. Auf einer stabilen Dosierung aller zugelassenen nicht-antipsychotischen Medikamente (mit Ausnahme von Medikamenten, die nach Bedarf verwendet werden) für mindestens 1 Monat vor dem Screening-Besuch und für die Dauer der Studie.
6. Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)-Score von ≤4 (mäßig krank) beim Screening.
7. PANSS-Score von ≤80 Punkten beim Screening.
8. Body-Mass-Index (BMI) ≥18 kg/m2 und ≤38 kg/m2.
9. Kann Studienverfahren lesen und verstehen und vor Beginn protokollspezifischer Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
10. Bereit, alle protokollspezifischen Verfahren und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit bekannter klinisch signifikanter Erkrankung der Speiseröhre oder des Magen-Darm-Trakts (GI), einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Bekannte Strikturen wie Ösophagussteg, Pylorusstenose oder Dünndarmstriktur oder Teilnehmer mit hohem Strikturrisiko, z. B. Morbus Crohn.
   2. Diagnose eines Zustands, von dem bekannt ist, dass er den pH-Wert im Magen erhöht oder senkt, z. B. Achlorhydrie oder Hypochlorhydrie.
   3. Vorherige Varizen oder kleine oder große Darmverschlüsse.
   4. Frühere abdominale oder obere Magen-Darm-Operationen (vorherige unkomplizierte laparoskopische Eingriffe, einschließlich Appendektomie oder Kolektomie, sind zulässig).
   5. Vorgeschichte von Dysphagie oder Aspiration in den letzten 5 Jahren.
   6. Vorgeschichte einer Ösophagusmotilitätsstörung oder Behandlung einer Magenmotilitätsstörung.
   7. Signifikante Vorgeschichte von Durchfall oder Verstopfung innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening. Bei Verstopfung 2 oder mehr der folgenden Fälle in den vorangegangenen 12 Monaten (die Episoden müssen nicht aufeinander folgen): i. Anstrengung > 1/4 der Defäkation; ii. Klumpiger oder harter Stuhl > 1/4 des Stuhlgangs; iii. Gefühl unvollständiger Entleerung > 1/4 des Stuhlgangs; iv. Gefühl einer anorektalen Obstruktion/Blockierung >1/4 der Defäkationen; v . Manuelle Manöver zur Erleichterung von > 1/4 der Defäkation (z. B. digitale Evakuierung, Unterstützung des Beckenbodens); vi. < 3 Stuhlgänge pro Woche; vii. Weicher Stuhl ist nicht vorhanden und es gibt keine ausreichenden Kriterien für ein Reizdarmsyndrom.
   8. Mehrere Episoden von Bauchschmerzen innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
   9. Mittelschwere oder schwere Dysmenorrhoe oder Menorrhagie (unter Verwendung von Schmerzmitteln) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
   10. Vorgeschichte einer mittelschweren bis schweren Säure-Reflux-Krankheit oder ein Wert von ≥ 2 auf der Acid Reflux Severity Scale (ARSS) [2] , was auf mittelschwere bis schwere Symptome hinweist.
2. Punktzahl des PILL-5-Fragebogens von 5 oder höher.

3. Krankengeschichte oder aktuelle Diagnosen, die auf das Vorhandensein einer der folgenden Erkrankungen hinweisen:

   1. Vorhandensein eines unkontrollierten, instabilen, klinisch signifikanten medizinischen Zustands, der den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen, die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation von Sicherheits- oder PK-Bewertungen beeinflussen könnte.
   2. Vorgeschichte eines schweren kardiovaskulären Ereignisses (Myokardinfarkt, Herzoperation oder Revaskularisation, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke) oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz mit 6 Monaten Screening.
   3. Alle klinisch signifikanten Krankheiten, medizinischen oder chirurgischen Eingriffe oder Traumata innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
   4. Bekannter immungeschwächter Status, einschließlich Personen, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, auf Immunsuppression wegen einer immunvermittelten Krankheit stehen oder positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
   5. Positiver Test auf aktive Hepatitis B oder C beim Screening. Teilnehmer mit einer erfolgreich behandelten Hepatitis-B-Infektion, die länger als 1 Jahr abgeklungen ist, oder einer erfolgreich behandelten Hepatitis-C-Infektion werden nicht ausgeschlossen.
   6. Innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening mehr als 250 ml Blut gespendet.
   7. Schwierigkeiten mit der Venenpunktion/Kanülierung haben, einschließlich Schwierigkeiten beim Zugang zu Venen für die Blutentnahme und/oder Koagulopathie oder Endokarditis in der Vorgeschichte.
   8. Aktuelle DSM-5-Diagnose einer schweren depressiven Episode, Panikstörung, Agoraphobie, soziale Angststörung, Zwangsstörung, posttraumatische Belastungsstörung, generalisierte Angststörung auf dem MINI 7.0.2 oder nach Einschätzung des Ermittlers. (Beachten Sie, dass Personen mit einer Depression infolge einer schizoaffektiven Störung teilnahmeberechtigt sind).
   9. Suizidgedanken im Zusammenhang mit tatsächlicher Absicht und einer Methode oder einem Plan in den letzten 6 Monaten, gemessen anhand der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS; dh „Ja“-Antworten zu den Punkten 4 oder 5) beim Screening oder Tag -7 , oder innerhalb der letzten 2 Jahre einen Suizidversuch unternommen haben.
   10. Bekannte oder vermutete (nicht fieberhafte) Anfallsleiden.
   11. Geschichte des malignen neuroleptischen Syndroms.
   12. Aktuelle oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten tardiven Dyskinesie.
   13. Bekannte oder vermutete Diagnose einer geistigen Behinderung oder einer organischen Hirnstörung oder eine andere Diagnose, die hauptsächlich für die aktuellen Symptome und Funktionsstörungen verantwortlich ist.
   14. Medizinisch nicht konform bei der Behandlung ihrer Schizophrenie/schizoaffektiven Störung.

4. Verwendung der folgenden Medikamente/Behandlungen in den 2 Wochen vor der Einschreibung, einschließlich:

   1. Protonenpumpenhemmer oder H2-Blocker.
   2. Prokinetische Mittel.
   3. Medikamente, die die Resorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Risperidon beeinträchtigen können, z. B.: i. Arzneimittel, die über den Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Weg metabolisiert werden, wie Makrolid-Antibiotika und Azol-Antimykotika); ii. Mäßige oder starke CYP3A4-p-Glykoprotein-Enzyminduktoren und -inhibitoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital, Itraconazol, Verapamil); iii. Moderate oder starke Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6)-Inhibitoren (z. B. Fluoxetin, Fluoxetin-Kombinationen, Paroxetin oder Chinidin).
   4. Begleitmedikationen, Naturheilmittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Vitamine, die mit Veränderungen der Magenmotilität oder des pH-Werts in Verbindung gebracht werden. Die Verwendung von Antazida ist zulässig, außer innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme von LYN-005.
   5. Verwendung von mehr als einem Antidepressivum; oder bei nur einer Dosisänderung innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening.
   6. Anwendung von Depot-Antipsychotika innerhalb von 9 Monaten nach dem Screening.
   7. Elektrokrampftherapie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.

5. Teilnehmer mit klinisch signifikanter anormaler Sicherheit (z. körperliche Untersuchung, Vitalzeichen) oder Sicherheitslaboruntersuchungen, insbesondere:

   1. Vorhandensein eines klinisch signifikanten abnormalen Laborergebnisses bei Blut- oder Urinsicherheitstests beim Screening.
   2. Anämie (Hämoglobin unter der unteren Grenze des normalen Referenzbereichs) beim Screening.
   3. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN.
   4. Moderate oder schwere Niereninsuffizienz beim Screening (glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/min, bestimmt nach der Cockcroft-Gault-Formel).
   5. Herzfrequenz <50 Schläge pro Minute (bpm).
   6. Systolischer Blutdruck ≥150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg beim Screening.
   7. Orthostatische Hypotonie (oder orthostatische Hypotonie in der Anamnese), definiert als Abfall des systolischen Drucks um ≥ 20 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder Abfall des diastolischen Drucks um ≥ 10 mm Hg nach 2 Minuten Stehen oder wenn das Stehen Anzeichen und Symptome verursacht , beim Screening oder Tag -7
   8. Glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥7,0 %.
   9. Positiver Test auf okkultes Blut im Stuhl.
   10. Klinisch signifikanter Prolaktinanstieg (≥200 ng/ml für Frauen; ≥100 ng/ml für Männer).

6. Teilnehmer mit den unten angegebenen Mustern des Substanzkonsums:

   1. Erfüllung der DSM-5-Kriterien für mittelschwere oder schwere Substanzgebrauchsstörung (ohne Nikotin und Koffein) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
   2. Geschichte des Alkoholkonsums, der den mäßigen Gebrauch übersteigt; bei Männern mehr als 21 Einheiten pro Woche und bei Frauen mehr als 14 Einheiten pro Woche (1 Einheit = 360 ml Bier, 25 ml 40 % Spirituose oder 125 ml Wein) im letzten Monat. Der Konsum von Alkohol während des stationären Aufenthaltes sowie 12 Stunden vor einem Klinikbesuch im ambulanten Bereich ist den Teilnehmern untersagt.
   3. Positiver Ethanol-Alkoholtester beim Screening oder Tag -7.
   4. Positiver Urin-Drogenscreening auf andere Missbrauchssubstanzen als Cannabis beim Screening oder Tag -7.
   5. Starker Nikotinkonsum (Konsum von > 40 Zigaretten oder > 36 mg Nikotin aus anderen Quellen [z. B. Vaping-Produkten] täglich) oder täglicher Konsum von rauchfreiem Tabak.

7. Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial, die (hetero) sexuell aktiv sind, aber nicht bereit sind, akzeptable Verhütungsmittel durch das Sicherheits-Follow-up (SFU) zu verwenden. Zur Klarstellung: Teilnehmerinnen, die mindestens 1 Jahr nach der Menopause sind, haben kein reproduktives Potenzial. Akzeptable Verhütungsmittel sind:

   1. Teilnehmer, die chirurgisch sterilisiert wurden (Männer, die sich mindestens 3 Monate vor LYN-005 einer Vasektomie unterzogen haben und einen dokumentierten negativen Spermienzahltest haben; Frauen, die sich einer Tubenligatur oder Hysterektomie unterzogen haben).
   2. Frauen im gebärfähigen Alter: Diaphragma, injizierbare, orale/Pflaster-Kontrazeptiva für mindestens 6 Wochen, Verhütungsschwamm, Implantat oder Intrauterinpessar in Gebrauch vor der Einschreibung.
   3. Männer: Kondom in Kombination mit einem der oben genannten Verhütungsmittel.
   4. Alle Teilnehmer: Abstinenz kann ein akzeptables Verhütungsmittel sein, solange die Person zustimmt, bei (Hetero-)Geschlechtsverkehr die sofortige Anwendung des doppelten Barriereschutzes für die Dauer der Studie einzuleiten.
8. Teilnehmer, die stillen oder positive oder unbestimmte Schwangerschaftstests entweder beim Screening (Serumtest) oder am Tag -7 (Urintest) haben.
9. Verwendung eines experimentellen Mittels innerhalb von 1 Monat oder 5 Halbwertszeiten des Screenings, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
10. Teilnehmer, die Mitarbeiter oder unmittelbare Familienmitglieder von Mitarbeitern des Standorts, des Sponsors oder studienbezogener Anbieter sind.
11. Vorgeschichte einer schweren allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktion auf Risperidon oder LYN-005-Hilfsstoffe (siehe Prüferbroschüre).
12. Teilnehmer mit Vorgeschichte von Röntgenaufnahmen, Computertomographien oder Angiogrammen des Abdomens innerhalb eines Jahres nach dem Screening.
13. Teilnehmer mit schlechtem oder unterbestimmtem CYP2D6-Metabolisiererstatus basierend auf Gentests.