Estudio para evaluar la farmacocinética (PK) y la seguridad/tolerabilidad de LYN-005 oral de acción prolongada

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer de ≥18 y ≤64 años.
2. Diagnóstico actual de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) según lo confirmado por la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional para Estudios de Trastornos Psicóticos (MINI) versión 7.0.2.

3. Se utilizarán los siguientes criterios psiquiátricos para determinar la elegibilidad de los participantes:

   1. Duración del diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo de ≥2 años.
   2. Paciente externo; no hospitalizado por empeoramiento de la esquizofrenia en los últimos 6 meses (es aceptable la hospitalización parcial para gestión social dentro de este período de tiempo).
   3. Médicamente estable durante el último mes y psiquiátricamente estable sin exacerbación significativa de los síntomas durante los últimos 3 meses.
4. Estabilizado con un medicamento antipsicótico oral (agente único) durante un mínimo de 6 semanas en el momento de la selección.
5. Con una dosis estable de todos los medicamentos no antipsicóticos permitidos (excepto los medicamentos que se usarán según sea necesario) durante al menos 1 mes antes de la visita de selección y durante la duración del estudio.
6. Puntuación clínica global de impresión-gravedad (CGI-S) de ≤4 (moderadamente enfermo) en la selección.
7. Puntuación PANSS de ≤80 puntos en la selección.
8. Índice de masa corporal (IMC) ≥18 kg/m2 y ≤38 kg/m2.
9. Capaz de leer y comprender los procedimientos del estudio y proporcionar un consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento específico del protocolo.
10. Dispuesto a cumplir con todos los procedimientos especificados en el protocolo y disponibilidad durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Participantes con enfermedad esofágica o gastrointestinal (GI) clínicamente significativa conocida, que incluye pero no se limita a:

   1. Estenosis conocidas como red esofágica, estenosis pilórica o estenosis del intestino delgado, o participantes con alto riesgo de estenosis, por ejemplo, enfermedad de Crohn.
   2. Diagnóstico de una condición conocida por elevar o disminuir el pH gástrico, por ejemplo, aclorhidria o hipoclorhidria.
   3. Várices previas u obstrucciones del intestino delgado o grueso.
   4. Cirugía abdominal o gastrointestinal superior previa (se permiten procedimientos laparoscópicos previos sin complicaciones, incluida la apendicectomía o colectomía).
   5. Antecedentes de disfagia o aspiración en los últimos 5 años.
   6. Antecedentes de un trastorno de la motilidad esofágica o en tratamiento por un trastorno de la motilidad gástrica.
   7. Antecedentes significativos de diarrea o estreñimiento dentro de los 3 meses previos a la selección. Para el estreñimiento, 2 o más de los siguientes en los 12 meses anteriores (no es necesario que los episodios sean consecutivos): i. Esfuerzo >1/4 de las defecaciones; ii. Heces grumosas o duras >1/4 de las defecaciones; iii. Sensación de evacuación incompleta >1/4 de las defecaciones; IV. Sensación de obstrucción/bloqueo anorrectal > 1/4 de las defecaciones; v .Maniobras manuales para facilitar >1/4 de las defecaciones (p. ej., evacuación digital, apoyo del suelo pélvico); vi.<3 defecaciones por semana; vii. No hay heces sueltas y no hay criterios suficientes para el síndrome del intestino irritable.
   8. Múltiples episodios de dolor abdominal en los 3 meses posteriores a la selección.
   9. Dismenorrea o menorragia moderada o grave (con el uso de medicamentos para el dolor) dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
   10. Antecedentes de enfermedad por reflujo ácido de moderada a grave o una puntuación de ≥2 en la Escala de gravedad del reflujo ácido (ARSS) [2], lo que indica síntomas de moderados a graves.
2. Puntuación del cuestionario PILL-5 de 5 o más.

3. Historial médico o diagnósticos actuales que indiquen la presencia de cualquiera de las siguientes condiciones:

   1. Presencia de una afección médica clínicamente significativa, inestable y no controlada que podría poner en riesgo al participante debido a su participación en el estudio, interferir con la capacidad del participante para participar en el estudio o influir en la interpretación de las evaluaciones de seguridad o PK.
   2. Antecedentes de un evento cardiovascular importante (infarto de miocardio, cirugía o revascularización cardíaca, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio) o una hospitalización por insuficiencia cardíaca con 6 meses de detección.
   3. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, procedimiento médico o quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas previas a la selección.
   4. Estado inmunocomprometido conocido, incluidas las personas que se han sometido a un trasplante de órganos, que reciben inmunosupresión por una enfermedad mediada por el sistema inmunitario o que son positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
   5. Prueba positiva para hepatitis B o C activa en la selección. No se excluirán los participantes con una infección por hepatitis B tratada con éxito que se haya resuelto durante más de 1 año o una infección por hepatitis C tratada con éxito.
   6. Donó más de 250 ml de sangre dentro de los 30 días posteriores a la selección.
   7. Tiene dificultades con la venopunción/canulación, incluida la dificultad para acceder a las venas para obtener muestras de sangre y/o antecedentes de coagulopatía o endocarditis.
   8. Diagnóstico DSM-5 actual de episodio depresivo mayor, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada en el MINI 7.0.2 o a juicio del Investigador. (Tenga en cuenta que las personas con depresión secundaria al trastorno esquizoafectivo son elegibles).
   9. Ideación suicida asociada con la intención real y un método o plan en los últimos 6 meses, según lo medido por la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS; es decir, respuestas "Sí" en los puntos 4 o 5) en la selección o el día -7 , o haber realizado un intento de suicidio en los últimos 2 años.
   10. Trastorno convulsivo conocido o sospechado (no febril).
   11. Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno.
   12. Discinesia tardía clínicamente significativa actual o anterior.
   13. Diagnóstico conocido o sospechado de discapacidad intelectual o trastorno cerebral orgánico u otro diagnóstico que sea el principal responsable de los síntomas actuales y el deterioro funcional.
   14. Médicamente no adherente en el manejo de su esquizofrenia/trastorno esquizoafectivo.

4. Uso de los siguientes medicamentos/tratamientos en las 2 semanas anteriores a la inscripción, incluidos:

   1. Inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores H2.
   2. Agentes procinéticos.
   3. Medicamentos que pueden interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción de risperidona, por ejemplo: i. Fármacos metabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), como antibióticos macrólidos y antifúngicos azoles); ii. Inductores e inhibidores moderados o potentes de la enzima CYP3A4 p-glucoproteína (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, fenobarbital, itraconazol, verapamilo); iii. Inhibidores moderados o potentes del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) (p. ej., fluoxetina, combinaciones de fluoxetina, paroxetina o quinidina).
   4. Medicamentos concomitantes, remedios naturales, suplementos o vitaminas que están asociados con cambios en la motilidad gástrica o el pH. Se permite el uso de antiácidos, excepto dentro de las 2 horas posteriores a la administración de LYN-005.
   5. Uso de más de un antidepresivo; o si se trata de uno solo, un cambio en la dosis dentro de las 6 semanas posteriores a la selección.
   6. Uso de antipsicóticos de depósito dentro de los 9 meses posteriores a la selección.
   7. Terapia electroconvulsiva dentro de los 3 meses posteriores a la selección.

5. Participantes con seguridad anormal clínicamente significativa (p. examen físico, signos vitales) o evaluaciones de laboratorio de seguridad, específicamente:

   1. Presencia de un resultado de laboratorio anormal clínicamente significativo en las pruebas de seguridad de sangre u orina en la selección.
   2. Anemia (hemoglobina por debajo del límite inferior del rango de referencia normal) en la selección.
   3. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≥3,0 × límite superior normal (ULN) o bilirrubina total ≥1,5 × ULN.
   4. Insuficiencia renal moderada o grave en la selección (tasa de filtración glomerular <60 ml/min, determinada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
   5. Frecuencia cardíaca <50 latidos por minuto (lpm).
   6. Presión arterial sistólica ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg en la selección.
   7. Hipotensión ortostática (o antecedentes de hipotensión ortostática), definida como una disminución de ≥20 milímetros de mercurio (mmHg) en la presión sistólica o una disminución de ≥10 mmHg en la presión diastólica después de 2 minutos de estar de pie, o si estar de pie causa signos y síntomas , en la selección o el día -7
   8. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥7,0%.
   9. Prueba de sangre oculta en heces positiva.
   10. Elevación de prolactina clínicamente significativa (≥200 ng/mL para mujeres; ≥100 ng/mL para hombres).

6. Participantes con los patrones de consumo de sustancias especificados a continuación:

   1. Cumplimiento de los criterios del DSM-5 para el trastorno moderado o grave por consumo de sustancias (excluidas la nicotina y la cafeína) dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
   2. Historial de consumo de alcohol superior al uso moderado; en hombres más de 21 unidades por semana y en mujeres más de 14 unidades por semana (1 unidad = 360 ml de cerveza, 25 ml de licor al 40% o 125 ml de vino) durante el último mes. A los participantes no se les permite consumir alcohol durante la hospitalización ni 12 horas antes de cualquier visita a la clínica mientras sean pacientes ambulatorios.
   3. Alcoholímetro de etanol positivo en la selección o el día -7.
   4. Prueba de detección de drogas en orina positiva para sustancias de abuso que no sean cannabis en la selección o el día -7.
   5. Uso intensivo de nicotina (consumo diario de >40 cigarrillos o >36 mg de nicotina de otras fuentes [p. ej., productos de vapeo]) o uso diario de tabaco sin humo.

7. Participantes con potencial reproductivo que son (hetero) sexualmente activas pero que no desean usar medios anticonceptivos aceptables a través del Seguimiento de seguridad (SFU). Para mayor claridad, las participantes que tienen al menos 1 año posmenopáusicas no tienen potencial reproductivo. Los medios anticonceptivos aceptables incluyen:

   1. Participantes que han sido esterilizados quirúrgicamente (hombres que se han sometido a una vasectomía al menos 3 meses antes de LYN-005 y tienen una prueba de recuento de espermatozoides negativa documentada; mujeres que se han sometido a ligadura de trompas o histerectomía).
   2. Mujeres en edad reproductiva: anticonceptivos de diafragma, inyectables, orales/parche durante un mínimo de 6 semanas, esponja anticonceptiva, implante o dispositivo intrauterino en uso antes de la inscripción.
   3. Hombres: preservativo en combinación con cualquiera de los métodos anticonceptivos anteriores.
   4. Todos los participantes: la abstinencia puede ser un medio aceptable de anticoncepción siempre que el individuo consienta en iniciar el uso inmediato de la protección de doble barrera durante el estudio en caso de que se produzcan relaciones (hetero)sexuales.
8. Participantes que están amamantando o que tienen pruebas de embarazo positivas o indeterminadas en la Selección (prueba de suero) o el Día -7 (prueba de orina).
9. Uso de cualquier agente experimental dentro de 1 mes o 5 vidas medias desde la selección, lo que sea más largo.
10. Participantes que sean empleados o familiares inmediatos de empleados del sitio, patrocinadores o proveedores relacionados con el estudio.
11. Antecedentes de una reacción alérgica o de hipersensibilidad grave a la risperidona o a los excipientes de LYN-005 (consulte el Folleto del investigador).
12. Participantes con antecedentes de radiografías, tomografías computarizadas o angiogramas del abdomen dentro del año anterior a la selección.
13. Participantes con un estado metabolizador deficiente o indeterminado de CYP2D6 basado en pruebas genéticas.