Studie k hodnocení farmakokinetiky (PK) a bezpečnosti/tolerability dlouhodobě působícího perorálního LYN-005

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥18 a ≤64 let.
2. Současná diagnóza schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy podle kritérií Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5), potvrzených Mini International Neuropsychiatric Interview for Psychotic Disorder Studies (MINI) verze 7.0.2.

3. K určení způsobilosti účastníka je třeba použít následující psychiatrická kritéria:

   1. Doba trvání diagnózy schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy ≥ 2 roky.
   2. Ambulantní; nebyli hospitalizováni pro zhoršení schizofrenie v posledních 6 měsících (částečná hospitalizace z důvodu sociální péče v tomto časovém období je přijatelná).
   3. Zdravotně stabilní během posledního měsíce a psychiatricky stabilní bez významné exacerbace symptomů během posledních 3 měsíců.
4. V době screeningu stabilizovaný na perorálním antipsychotickém léku (samostatné činidlo) po dobu minimálně 6 týdnů.
5. Na stabilní dávce všech povolených neantipsychotických léků (kromě léků, které se mají používat podle potřeby) po dobu alespoň 1 měsíce před screeningovou návštěvou a po dobu trvání studie.
6. Skóre klinického globálního dojmu-závažnosti (CGI-S) ≤4 (středně nemocné) při screeningu.
7. PANSS skóre ≤ 80 bodů při screeningu.
8. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥18 kg/m2 a ≤38 kg/m2.
9. Schopnost číst a porozumět postupům studie a poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro protokol.
10. Ochota dodržovat všechny protokolem specifikované postupy a dostupnost po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci se známým klinicky významným onemocněním jícnu nebo gastrointestinálního traktu (GI), včetně, ale bez omezení na:

   1. Známé striktury, jako je síť jícnu, stenóza pyloru nebo striktury tenkého střeva, nebo účastníci s vysokým rizikem striktury, např. Crohnova choroba.
   2. Diagnóza stavu, o kterém je známo, že zvyšuje nebo snižuje pH žaludku, např. achlorhydrie nebo hypochlorhydrie.
   3. Předchozí varixy nebo obstrukce tenkého nebo tlustého střeva.
   4. Předchozí operace břicha nebo horní části gastrointestinálního traktu (předchozí nekomplikované laparoskopické výkony včetně apendektomie nebo kolektomie jsou povoleny).
   5. Anamnéza dysfagie nebo aspirace v posledních 5 letech.
   6. Porucha motility jícnu v anamnéze nebo podstupující léčbu poruchy motility žaludku.
   7. Významný průjem nebo zácpa v anamnéze do 3 měsíců od screeningu. U zácpy 2 nebo více z následujících v předchozích 12 měsících (epizody nemusí být po sobě jdoucí): i. Cedení > 1/4 defekací; ii. Hrudkovitá nebo tvrdá stolice > 1/4 defekací; iii. Pocit neúplné evakuace > 1/4 defekací; iv. Pocit anorektální obstrukce/blokády > 1/4 defekací; v .Manuální manévry k usnadnění > 1/4 defekací (např. digitální evakuace, podpora pánevního dna); vi.<3 defekace za týden; vii. Není přítomna řídká stolice a neexistují dostatečná kritéria pro syndrom dráždivého tračníku.
   8. Vícenásobné epizody bolesti břicha během 3 měsíců od screeningu.
   9. Středně těžká nebo těžká dysmenorea nebo menoragie (s použitím léků proti bolesti) do 3 měsíců od screeningu.
   10. Anamnéza středně těžkého až těžkého Acid Reflux Disease nebo skóre ≥2 na Acid Reflux Severity Scale (ARSS) [2], což ukazuje na středně těžké až těžké symptomy.
2. Skóre dotazníku PILL-5 5 nebo vyšší.

3. Lékařská anamnéza nebo současné diagnózy naznačující přítomnost některého z níže uvedených stavů:

   1. Přítomnost nekontrolovaného, ​​nestabilního, klinicky významného zdravotního stavu, který by mohl ohrozit účastníka kvůli účasti ve studii, narušit schopnost účastníka účastnit se studie nebo ovlivnit interpretaci hodnocení bezpečnosti nebo farmakokinetiky.
   2. Závažná kardiovaskulární příhoda v anamnéze (infarkt myokardu, srdeční operace nebo revaskularizace, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka) nebo hospitalizace pro srdeční selhání s 6měsíčním screeningem.
   3. Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský nebo chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od screeningu.
   4. Známý imunokompromitovaný stav, včetně jedinců, kteří podstoupili transplantaci orgánu, na imunosupresi z důvodu imunitně zprostředkovaného onemocnění nebo jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
   5. Pozitivní test na aktivní hepatitidu B nebo C při screeningu. Účastníci s úspěšně léčenou infekcí hepatitidy B, která byla vyřešena déle než 1 rok, nebo úspěšně léčenou infekcí hepatitidy C, nebudou vyloučeni.
   6. Daroval více než 250 ml krve do 30 dnů od screeningu.
   7. Máte potíže s napíchnutím žíly/kanylací, včetně potíží s přístupem do žil pro odběr krve a/nebo s koagulopatií nebo endokarditidou v anamnéze.
   8. Aktuální DSM-5 diagnóza velké depresivní epizody, panické poruchy, agorafobie, sociální úzkostné poruchy, obsedantně-kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, generalizované úzkostné poruchy na MINI 7.0.2 nebo podle úsudku zkoušejícího. (Všimněte si, že jedinci s depresí sekundární k schizoafektivní poruše jsou způsobilí).
   9. Sebevražedné myšlenky spojené se skutečným záměrem a metodou nebo plánem za posledních 6 měsíců, měřeno Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS; tj. „Ano“ odpovědi na položky 4 nebo 5) při screeningu nebo v den -7 nebo se v posledních 2 letech pokusili o sebevraždu.
   10. Známé nebo suspektní (nefebrilní) záchvatové onemocnění.
   11. Neuroleptický maligní syndrom v anamnéze.
   12. Současná nebo anamnéza klinicky významné tardivní dyskineze.
   13. Známá nebo suspektní diagnóza mentálního postižení nebo organické poruchy mozku nebo jiná diagnóza, která je primárně zodpovědná za současné symptomy a funkční poruchy.
   14. Lékařsky neadherentní v léčbě jejich schizofrenie/schizoafektivní poruchy.

4. Užívání níže uvedených léků/léčeb během 2 týdnů před zápisem, včetně:

   1. Inhibitory protonové pumpy nebo H2 blokátory.
   2. Prokinetická činidla.
   3. Léky, které mohou interferovat s vstřebáváním, metabolismem nebo vylučováním risperidonu, např.: i. Léky metabolizované cestou cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jako jsou makrolidová antibiotika a azolová antimykotika); ii. Středně silné nebo silné induktory a inhibitory enzymu p-glykoproteinu CYP3A4 (karbamazepin, fenytoin, rifampicin, fenobarbital, itrakonazol, verapamil); iii. Středně silné nebo silné inhibitory cytochromu P450 2D6 (CYP2D6) (např. fluoxetin, kombinace fluoxetinu, paroxetin nebo chinidin).
   4. Doprovodné léky, přírodní léky, doplňky stravy nebo vitamíny, které jsou spojeny se změnami motility žaludku nebo pH. Použití antacidů je přípustné, s výjimkou 2 hodin po podání LYN-005.
   5. Použití více než jednoho antidepresiva; nebo pokud pouze jeden, změna dávky do 6 týdnů od screeningu.
   6. Použití depotních antipsychotik do 9 měsíců od screeningu.
   7. Elektrokonvulzivní terapie do 3 měsíců od screeningu.

5. Účastníci s klinicky významnou abnormální bezpečností (např. fyzikální vyšetření, vitální funkce) nebo bezpečnostní laboratorní hodnocení, konkrétně:

   1. Přítomnost klinicky významného abnormálního laboratorního výsledku testů bezpečnosti krve nebo moči při screeningu.
   2. Anémie (hemoglobin pod spodní hranicí normálního referenčního rozmezí) při screeningu.
   3. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≥3,0 × horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin ≥1,5 × ULN.
   4. Střední nebo těžká renální insuficience při screeningu (rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min, jak je stanoveno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
   5. Tepová frekvence < 50 tepů za minutu (bpm).
   6. Systolický krevní tlak ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg při screeningu.
   7. Ortostatická hypotenze (nebo ortostatická hypotenze v anamnéze), definovaná jako pokles systolického tlaku o ≥ 20 milimetrů rtuti (mmHg) nebo pokles diastolického tlaku o ≥ 10 mm Hg po 2 minutách stání, nebo pokud stání způsobuje známky a příznaky , na Promítání nebo Den -7
   8. Glykovaný hemoglobin (HbA1c) ≥7,0 %.
   9. Pozitivní test na okultní krvácení ve stolici.
   10. Klinicky významné zvýšení prolaktinu (≥200 ng/ml pro ženy; ≥100 ng/ml pro muže).

6. Účastníci s níže specifikovanými vzory užívání látek:

   1. Splnění kritérií DSM-5 pro středně těžkou nebo těžkou poruchu užívání návykových látek (kromě nikotinu a kofeinu) do 6 měsíců od Screeningu.
   2. Anamnéza konzumace alkoholu přesahující mírné užívání; u mužů více než 21 jednotek týdně a u žen více než 14 jednotek týdně (1 jednotka = 360 ml piva, 25 ml 40% lihoviny nebo 125 ml vína) za poslední měsíc. Účastníkům není dovoleno konzumovat alkohol během pobytu na lůžku ani 12 hodin před návštěvou kliniky v době ambulantní.
   3. Pozitivní alkohol tester na etanol při screeningu nebo den -7.
   4. Pozitivní screening drog v moči na zneužívání jiných látek než konopí při screeningu nebo v den -7.
   5. Nadměrné užívání nikotinu (konzumace > 40 cigaret nebo > 36 mg nikotinu z jiných zdrojů [např. produkty vapingu] denně) nebo každodenní užívání bezdýmného tabáku.

7. Účastníci s reprodukčním potenciálem, kteří jsou (hetero) sexuálně aktivní, ale nejsou ochotni používat přijatelné prostředky antikoncepce prostřednictvím bezpečnostní kontroly (SFU). Pro upřesnění, účastníci, kteří jsou alespoň 1 rok po menopauze, nemají reprodukční potenciál. Mezi přijatelné prostředky antikoncepce patří:

   1. Účastníci, kteří byli chirurgicky sterilizováni (muži, kteří podstoupili vasektomii alespoň 3 měsíce před LYN-005 a mají zdokumentovaný negativní test spermatu; ženy, které podstoupily podvázání vejcovodů nebo hysterektomii).
   2. Ženy s reprodukčním potenciálem: brániční, injekční, perorální/náplastová antikoncepce po dobu minimálně 6 týdnů, antikoncepční houba, implantát nebo nitroděložní tělísko používané před zařazením.
   3. Muži: kondom v kombinaci s kterýmkoli z výše uvedených prostředků antikoncepce.
   4. Všichni účastníci: abstinence může být přijatelným prostředkem antikoncepce, pokud jednotlivec souhlasí se zahájením okamžitého používání dvojité bariérové ​​ochrany po dobu trvání studie, pokud by došlo k (hetero) pohlavnímu styku.
8. Účastnice, které kojí nebo které mají pozitivní nebo neurčité těhotenské testy buď při screeningu (test séra) nebo v den -7 (test moči).
9. Použití jakékoli experimentální látky během 1 měsíce nebo 5 poločasů screeningu, podle toho, co je delší.
10. Účastníci, kteří jsou zaměstnanci nebo nejbližší rodinní příslušníci zaměstnanců webu, sponzorů nebo prodejců souvisejících se studiem.
11. Závažná alergická reakce nebo reakce z přecitlivělosti na risperidon nebo pomocné látky LYN-005 v anamnéze (viz brožuru pro zkoušejícího).
12. Účastníci s anamnézou rentgenu, počítačové tomografie nebo angiogramu břicha do jednoho roku od screeningu.
13. Účastníci se špatným nebo nedostatečně stanoveným stavem metabolizátoru CYP2D6 na základě genetického testování.