Исследование по оценке фармакокинетики (ФК) и безопасности/переносимости перорального препарата длительного действия LYN-005

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 и ≤64 лет.
2. Текущий диагноз шизофрении или шизоаффективного расстройства в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), подтвержденным Мини-международным нейропсихиатрическим интервью для исследований психотических расстройств (MINI), версия 7.0.2.

3. Следующие психиатрические критерии должны использоваться для определения приемлемости участников:

   1. Продолжительность диагностики шизофрении или шизоаффективного расстройства ≥2 лет.
   2. амбулаторно; не госпитализировался по поводу обострения шизофрении в течение последних 6 мес (частичная госпитализация для социального сопровождения в течение этого периода времени допустима).
   3. Медицински стабилен в течение последнего месяца и психически стабилен без значительного обострения симптомов в течение последних 3 месяцев.
4. Стабилизация на пероральном антипсихотическом препарате (один агент) в течение как минимум 6 недель на момент скрининга.
5. На стабильной дозе всех разрешенных неантипсихотических препаратов (за исключением лекарств, которые будут использоваться по мере необходимости) в течение как минимум 1 месяца до визита для скрининга и на протяжении всего исследования.
6. Клиническая общая оценка серьезности впечатления (CGI-S) ≤4 (умеренное заболевание) при скрининге.
7. Оценка PANSS ≤80 баллов при скрининге.
8. Индекс массы тела (ИМТ) ≥18 кг/м2 и ≤38 кг/м2.
9. Способность читать и понимать процедуры исследования и предоставлять письменное информированное согласие до начала любых процедур, связанных с протоколом.
10. Готовы соблюдать все указанные в протоколе процедуры и доступность на время исследования.

Критерий исключения:

1. Участники с известным клинически значимым заболеванием пищевода или желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая, помимо прочего:

   1. Известные стриктуры, такие как перепонка пищевода, пилоростеноз или стриктура тонкой кишки, или участники с высоким риском стриктур, например, болезнь Крона.
   2. Диагностика состояния, которое, как известно, повышает или понижает рН желудка, например, ахлоргидрия или гипохлоргидрия.
   3. Предшествующий варикоз или непроходимость тонкой или толстой кишки.
   4. Предшествующая операция на органах брюшной полости или верхних отделах желудочно-кишечного тракта (разрешены предшествующие неосложненные лапароскопические процедуры, включая аппендэктомию или колэктомию).
   5. История дисфагии или аспирации за последние 5 лет.
   6. Нарушение моторики пищевода в анамнезе или лечение расстройства моторики желудка.
   7. Значительная история диареи или запора в течение 3 месяцев после скрининга. Для запора 2 или более из следующих симптомов за предшествующие 12 месяцев (эпизоды не обязательно должны быть последовательными): i. натуживание >1/4 дефекации; II. Комковатый или твердый стул >1/4 объема дефекации; III. Ощущение неполного опорожнения >1/4 дефекации; IV. Ощущение аноректальной обструкции/закупорки >1/4 дефекации; v. Мануальные маневры для облегчения > 1/4 дефекации (например, пальцевая эвакуация, поддержка тазового дна); vi.<3 дефекаций в неделю; vii. Жидкого стула нет, а критериев синдрома раздраженного кишечника недостаточно.
   8. Множественные эпизоды болей в животе в течение 3 месяцев после скрининга.
   9. Умеренная или тяжелая дисменорея или меноррагия (с применением обезболивающих) в течение 3 месяцев после скрининга.
   10. Кислотная рефлюксная болезнь средней и тяжелой степени в анамнезе или балл ≥2 по Шкале тяжести кислотного рефлюкса (ARSS) [2], что указывает на умеренные или тяжелые симптомы.
2. 5 или более баллов по опроснику PILL-5.

3. История болезни или текущие диагнозы, указывающие на наличие любого из следующих состояний:

   1. Наличие неконтролируемого, нестабильного, клинически значимого состояния здоровья, которое может подвергнуть участника риску из-за участия в исследовании, помешать возможности участника участвовать в исследовании или повлиять на интерпретацию безопасности или оценки фармакокинетики.
   2. Серьезное сердечно-сосудистое событие в анамнезе (инфаркт миокарда, операция на сердце или реваскуляризация, нестабильная стенокардия, инсульт или транзиторная ишемическая атака) или госпитализация по поводу сердечной недостаточности с 6-месячным скринингом.
   3. Любое клинически значимое заболевание, медицинская или хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после скрининга.
   4. Известный статус иммунодефицита, включая лиц, перенесших трансплантацию органов, находящихся на иммуносупрессии по поводу иммуноопосредованного заболевания или имеющих положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
   5. Положительный тест на активный гепатит B или C при скрининге. Участники с успешно вылеченной инфекцией гепатита В, которая была разрешена в течение более 1 года, или с успешно вылеченной инфекцией гепатита С, не будут исключены.
   6. Сдал более 250 мл крови в течение 30 дней после скрининга.
   7. Имеют трудности с венепункцией/канюляцией, включая затрудненный доступ к венам для забора крови и/или коагулопатию или эндокардит в анамнезе.
   8. Текущий диагноз DSM-5 большого депрессивного эпизода, панического расстройства, агорафобии, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства по шкале MINI 7.0.2 или по решению исследователя. (Обратите внимание, что подходят люди с депрессией, вторичной по отношению к шизоаффективному расстройству).
   9. Суицидальные мысли, связанные с фактическим намерением и методом или планом за последние 6 месяцев, согласно шкале оценки тяжести суицида Колумбийского университета (C-SSRS; т. е. ответы «Да» по пунктам 4 или 5) при скрининге или в День -7 или совершение попытки самоубийства в течение последних 2 лет.
   10. Известное или предполагаемое (нефебрильное) судорожное расстройство.
   11. Злокачественный нейролептический синдром в анамнезе.
   12. Текущая или история клинически значимой поздней дискинезии.
   13. Известный или предполагаемый диагноз умственной отсталости или органического расстройства головного мозга или другой диагноз, который в первую очередь отвечает за текущие симптомы и функциональные нарушения.
   14. Медицински не привержены лечению шизофрении/шизоаффективного расстройства.

4. Использование перечисленных ниже лекарств/лечений за 2 недели до регистрации, в том числе:

   1. Ингибиторы протонной помпы или Н2-блокаторы.
   2. Прокинетические агенты.
   3. Лекарства, которые могут нарушать всасывание, метаболизм или выведение рисперидона, например: i. Препараты, метаболизирующиеся через путь цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), такие как макролидные антибиотики и азольные противогрибковые препараты); II. Умеренные или сильные индукторы и ингибиторы фермента р-гликопротеина CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, итраконазол, верапамил); III. Умеренные или сильные ингибиторы цитохрома P450 2D6 (CYP2D6) (например, флуоксетин, комбинации флуоксетина, пароксетин или хинидин).
   4. Сопутствующие лекарства, натуральные средства, добавки или витамины, которые связаны с изменениями моторики или рН желудка. Использование антацидов разрешено, за исключением случаев, когда в течение 2 часов после приема LYN-005.
   5. Использование более одного антидепрессанта; или, если только один, изменение дозы в течение 6 недель после скрининга.
   6. Применение депо-антипсихотика в течение 9 месяцев после скрининга.
   7. Электросудорожная терапия в течение 3 месяцев после скрининга.

5. Участники с клинически значимой аномальной безопасностью (например, физикальное обследование, основные показатели жизнедеятельности) или лабораторные оценки безопасности, в частности:

   1. Наличие клинически значимого аномального лабораторного результата анализов крови или мочи на безопасность при скрининге.
   2. Анемия (гемоглобин ниже нижней границы нормального референтного диапазона) при скрининге.
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≥3,0 × верхняя граница нормы (ВГН) или общий билирубин ≥1,5 × ВГН.
   4. Умеренная или тяжелая почечная недостаточность при скрининге (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин, определяемая по формуле Кокрофта-Голта).
   5. Частота сердечных сокращений <50 ударов в минуту (уд/мин).
   6. Систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. при скрининге.
   7. Ортостатическая гипотензия (или ортостатическая гипотензия в анамнезе), определяемая как снижение систолического давления на ≥20 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) или снижение диастолического давления на ≥10 мм рт.ст. после 2 минут стояния или если стояние вызывает признаки и симптомы , на скрининге или в День -7
   8. Гликированный гемоглобин (HbA1c) ≥7,0%.
   9. Положительный анализ кала на скрытую кровь.
   10. Клинически значимое повышение пролактина (≥200 нг/мл для женщин; ≥100 нг/мл для мужчин).

6. Участники с указанными ниже моделями употребления психоактивных веществ:

   1. Выполнение критериев DSM-5 для умеренного или тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (за исключением никотина и кофеина), в течение 6 месяцев после скрининга.
   2. История потребления алкоголя, превышающего умеренное употребление; у мужчин более 21 единицы в неделю и у женщин более 14 единиц в неделю (1 единица = 360 мл пива, 25 мл 40% спирта или 125 мл вина) за последний месяц. Участникам не разрешается употреблять алкоголь во время пребывания в стационаре, а также за 12 часов до визита в клинику во время амбулаторного лечения.
   3. Положительный результат алкотестера на этанол при скрининге или на 7-й день.
   4. Положительный результат анализа мочи на наркотики на предмет злоупотребления веществами, кроме каннабиса, на скрининге или в День -7.
   5. Интенсивное употребление никотина (употребление > 40 сигарет или > 36 мг никотина из других источников [например, продукты для вейпинга] ежедневно) или ежедневное употребление бездымного табака.

7. Участники с репродуктивным потенциалом, которые (гетеро) сексуально активны, но не желают использовать приемлемые средства контрацепции в рамках последующего наблюдения за безопасностью (SFU). Для ясности, участники, находящиеся в постменопаузе не менее 1 года, не имеют репродуктивного потенциала. К приемлемым средствам контрацепции относятся:

   1. Участники, подвергшиеся хирургической стерилизации (мужчины, перенесшие вазэктомию не менее чем за 3 месяца до LYN-005 и имеющие задокументированный отрицательный результат теста на количество сперматозоидов; женщины, перенесшие перевязку маточных труб или гистерэктомию).
   2. Женщины с репродуктивным потенциалом: диафрагма, инъекционные, оральные/пластырные контрацептивы в течение как минимум 6 недель, контрацептивная губка, имплантат или внутриматочная спираль, используемые до включения в исследование.
   3. Мужчины: презерватив в сочетании с любым из вышеперечисленных средств контрацепции.
   4. Все участники: воздержание может быть приемлемым средством контрацепции до тех пор, пока человек соглашается начать немедленное использование двойного барьера защиты на время исследования в случае (гетеро) полового акта.
8. Участники, кормящие грудью или имеющие положительный или неопределенный тест на беременность при скрининге (анализ сыворотки) или на 7-й день (анализ мочи).
9. Использование любого экспериментального агента в течение 1 месяца или 5 периодов полувыведения после скрининга, в зависимости от того, что дольше.
10. Участники, которые являются сотрудниками или ближайшими родственниками сотрудников сайта, спонсора или поставщиков, связанных с исследованием.
11. Серьезная аллергическая реакция или реакция гиперчувствительности на рисперидон или вспомогательные вещества LYN-005 в анамнезе (см. брошюру исследователя).
12. Участники с историей рентгенографии, компьютерной томографии или ангиограммы брюшной полости в течение одного года скрининга.
13. Участники с плохим или недоопределенным статусом метаболизатора CYP2D6 на основании генетического тестирования.